经导管主动脉瓣置换术后抗栓治疗策略

2023-01-03张航安景辉石凤梧

国际心血管病杂志 2022年1期

张航安景辉石凤梧

经导管主动脉瓣置换术（TAVR）是治疗主动脉瓣疾病的重要方法。全球已成功开展的TAVR超过40 余万例，但其术后仍存在较高的血栓与出血事件的风险。因此，TAVR 后如何选择最佳的抗栓策略，实现凝与非凝的最佳平衡，是当前亟待解决的重要问题。

1 双联抗血小板抗栓策略

TAVR 的介入瓣膜材料主要来源于动物的心包，因此，生物瓣膜在完成内皮化之前的任何阶段都存在血栓形成的风险[1]。目前，全球各大心血管中心在TAVR 术后抗栓治疗方面尚无统一标准。2017 年美国心脏病学/美国心脏协会在更新的指南中指出，对于无需终身抗凝治疗的患者，可以使用双联抗血小板治疗（DAPT）即阿司匹林75～100 mg/d，终身服用，氯吡格雷75 mg/d，服用3～6 个月（C 级证据，Ⅱb 级推荐）。对于无需终身抗凝且出血风险较低的患者，TAVR 后可考虑使用维生素K 拮抗剂治疗至少3 个月，使国际标准化比值（INR）维持在2.5 左右，以预防瓣叶血栓的形成；对于出血风险较高的患者，行6 个月DAPT后改为长期单药抗血小板治疗（SAPT，阿司匹林75～100 mg/d）治疗[2]。2017 年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会在心脏瓣膜管理指南指南中指出，对于无需终身抗凝且出血风险较低的患者，在TAVR 后的3～6 个月内建议采用DAPT，后长期行SAPT（Ⅱa 级推荐）；出血风险较高者可使用SAPT（Ⅱb 级推荐）[3]。2020 年中国医师协会心血管内科医师分会结构性心脏病专业委员会更新了2015 版国内经导管主动脉瓣置换术专家共识，推荐TAVR 后可使用DAPT（阿司匹林 100 mg/d＋氯吡格雷75 mg/d）治疗3～6 个月，之后改为SAPT（阿司匹林100 mg/d）长期治疗的抗栓策略[4]。结合全球目前TAVR 后抗栓治疗策略总体情况，绝大部分的主动脉瓣疾病患者在行TAVR 后接受的是以阿司匹林联合氯吡格雷的双重抗血小板治疗为主的抗栓治疗策略[5]。

2 单药抗血小板抗栓策略

Aryal 等[6]检索有关TAVR 后接受DAPT 抗栓治疗与SAPT 抗栓治疗的随机对照研究及观察性研究，纳入640 例患者（DAPT 组286 例，SAPT 组354 例），对术后30 d 死亡、卒中、心肌梗死及出血事件进行meta 分析，结果表明，DAPT 组与SAPT组在死亡、心肌梗死、脑卒中发生率中无显著差异，但DAPT 治疗组的出血事件发生率高于SAPT 治疗组（17.27%对7.11%，P＝0.0006）。

Piayda 等[7]开展的1 项随机对照研究共纳入了222 例接受TAVR 术的主动脉瓣疾病患者，将患者分为SAPT 组（阿司匹林80 或100 mg/d 至少6 个月）或DAPT 组（阿司匹林80 或100 mg/d 至少6个月并联合氯吡格雷 75 mg/d 至少3 个月）。DAPT组中接受经股动脉路径的患者，氯吡格雷在术前24 h 内开始服用，其他路径患者术后24 h 开始服用氯吡格雷，氯吡格雷首次服用剂量均为300 mg，后改为75 mg/d，并持续至少3 个月。研究结果显示，与DAPT 组相比，SAPT 组显著降低了90 d 大出血发生率（3.6%对10.8%，P＝0.038）。同时，在预防血栓栓塞并发症方面，SAPT 表现出与DAPT类似的抗栓效果。另一项DAPT 与SAPT 抗栓治疗对比研究亦得出了相似的结论[8]。因此，部分专家认为SAPT 抗栓治疗策略疗效优于DAPT。

POPular 试验比较了TAVR 术后单用阿司匹林或口服抗凝药与联合氯吡格雷对减少患者出血、增加临床净获益的作用。该研究将无需长期抗凝治疗的患者纳入A 队列（n＝684），需长期抗凝治疗的患者纳入B 队列（n＝316）。两组患者按1∶1随机分配至单用阿司匹林组和阿司匹林联合3 个月氯吡格雷组。主要研究终点为1 年时全因出血和非手术相关出血，次要终点为临床净获益复合终点（1 年时心血管死亡、非手术相关出血、心肌梗死和脑卒中）和主要不良缺血事件复合终点（1 年内心血管死亡、缺血性脑卒中、心肌梗死）。2020 年 3 月B 组结果显示，口服抗凝药组全因出血事件的发生率为21.7%，明显低于口服抗凝药联合氯吡格雷组的34.6%（RR＝0.63，95%CI：0.43～0.90，P＝0.01）。两组非手术相关出血事件的发生率分别为21.7%和34.0%（RR＝0.64，95%CI：0.44～0.92，P＝0.02）。在次要终点方面，口服抗凝药组临床净获益复合终点事件的发生率明显低于口服抗凝药联合氯吡格雷组[9]。2020 年8 月欧洲心脏病学会年会上公布了POPular TAVR 研究的A 队列结果。1 年随访时，单用阿司匹林组全因出血事件发生率（RR＝0.57，95%CI：0.42～0.77，P＝0.001）及非手术相关出血发生率（RR＝0.61，95%CI：0.44～0.83；P＝0.005）均明显低于阿司匹林联合氯吡格雷组。次要终点方面，单用阿司匹林组和阿司匹林联合氯吡格雷组临床净获益复合终点事件发生率分别为23.0%和31.1%，达到非劣效性和优效性标准。两组主要不良缺血事件复合终点事件的发生率分别为9.7%和9.9%，达到非劣效性标准，未达到优效性标准[10]。该项研究进一步明确了TAVR后抗栓治疗领域的“应简就简，能单用就不联用”的原则，对日后TAVR 术后抗栓治疗策略的制定具有一定指导意义。

3 亚临床瓣膜血栓抗栓策略

POPular TAVR 研究虽进一步肯定了SAPT 抗栓治疗的地位和价值，但该项研究未纳入亚临床瓣膜血栓这一重要观察指标。Makkar 等[11]在2015 年首次提出亚临床瓣膜血栓的概念，多层螺旋CT 检出瓣膜血栓的敏感性较超声心动图（UCG）更高，在多层螺旋CT 下瓣膜血栓常表现为瓣叶活动减低，提示存在亚临床血栓的形成。虽然经导管主动脉瓣置换术后可引起明显临床症状的瓣膜血栓较为罕见，但亚临床瓣膜血栓的发病率却达10%～15%[12]。亚临床瓣膜血栓可使正常的瓣叶变薄并进展为更严重的低衰减运动阶段，最终导致心力衰竭等恶性心血管事件[13]。因此，预防亚临床瓣膜血栓的形成是当前TAVR 后抗栓治疗的重要目标。

大量临床试验研究表明，亚临床瓣膜血栓多对抗凝治疗较为敏感，即抗凝治疗对预防绝大多数的亚临床瓣膜血栓是行之有效的[14-16]。此外，Sondergaard 等[17]在研究亚临床瓣膜血栓发展进程时发现，与抗血小板治疗相比，抗凝治疗在预防亚临床瓣膜血栓形成方面疗效更优。GALILEO 试验评估了TAVR 后应用利伐沙班栓塞事件的发生率[18]，共纳入了1 644 例接受TAVR、无明确抗凝治疗适应证的患者，并随机分为抗血小板治疗组（阿司匹林75～ 100 mg/d，前3 个月联合应用氯吡格雷75 mg/d）及抗凝治疗组（前3 个月联合应用阿司匹林75～ 100 mg/d）,中位随访17 个月，结果发现，与抗血小板治疗组相比，抗凝治疗组死亡或血栓栓塞并发症发生率增加35%，残疾或危及生命的出血事件发生率、死亡率增加50%、69%。出于安全考虑，GALILEO 研究于2018 年8 月提前终止[19]。但该研究结果显示，出血高风险并非抗凝治疗组死亡率增加的主要原因，而多为停药一段时间后的突发性非心血管疾病或不明原因的猝死，仅有一小部分患者在死亡前30 d 发生过心血管事件[20]。同时,GALILEO 研究的子项目从影像学角度发现，与抗血小板治疗组相比，抗凝治疗组亚临床瓣膜血栓形成及瓣叶活动功能异常的发生率明显降低[19]，进一步证实抗凝治疗能较好地预防亚临床瓣膜血栓形成。