P2Y12受体抑制剂单药抗血小板策略在不同人群中的研究进展

张磊 李伟 段宗刚 熊信林 王清腾 邓媛

目前，药物洗脱支架植入术后的标准抗血小板方案是在不同时程的双联抗血小板（DAPT）后继续予阿司匹林治疗[1]。随着介入技术的不断提升及新型P2Y12 受体抑制剂（IP2Y12）的广泛应用，尤其是新型支架的更迭换代，支架内皮化时间不断缩短、支架内血栓发生率显著降低[2]。因此，在新型药物洗脱支架时期，出血比缺血风险更值得关注。阿司匹林是接受DAPT 患者出血（主要为消化道）的主要因素[3]。此外，IP2Y12 在一定程度上可阻断血栓素A2 的活化途径，在持续存在的情况下，阿司匹林不会产生额外的血小板抑制作 用[4]。“无阿司匹林策略”是在应用短期DAPT防止发生支架缺血的同时，停用阿司匹林，并予IP2Y12 单药维持治疗，以降低出血风险[5]。

1 IP2Y12早期单药抗血小板策略在低危人群中初步探索

1.1 经典IP2Y12（氯吡格雷）单药抗血小板策略

2 项大型随机对照试验对短期DAPT 后氯吡格雷单药方案进行了探索。在SMART-CHOICE试验[4]中，3 个月DAPT 后氯吡格雷单药组与标准12 个月DAPT 组患者的主要不良心脑血管事件（MACCE）发生率相近，但单药抗血小板（单抗）组出血发生率较低。在STOPDAPT-2 试验[6]中，1 个月DAPT 后氯吡格雷单药策略能显著减少出血而不增加缺血风险。但部分患者（尤其是亚洲人）CYP2C19 等位基因缺失或变异所带来的血小板高反应性，使接受氯吡格雷治疗患者的反应不同。既往试验通过血小板功能检测指导氯吡格雷抗血小板治疗，但未使患者临床获益[7]。2 项基于CYP2C19基因型检测指导氯吡格雷治疗的研究得出了该策略有效的结论，但由于临床证据较少且与既往研究存在争议，现行的指南也尚未常规推荐[8-9]。

1.2 新型IP2Y12（替格瑞洛）单抗策略

氯吡格雷在个体之间的高变异性使其应用范围有限[10]。替格瑞洛作为一种相对较新的抗血小板药物，无需肝脏代谢直接起效，能与二磷酸腺苷（ADP）受体可逆性结合，且不受基因多态性影响。与氯吡格雷相比，替格瑞洛可发挥更快、更强、更一致的抗血小板作用[11]。GLOBAL LEADERS 试验[12]是首个评估经皮冠状动脉介入术（PCI）后替格瑞洛单抗策略的大规模随机对照实验，结果表明1 个月DAPT 后替格瑞洛单药组较常规DAPT组第2 年MACCE 及欧美出血学术研究会（BARC）3 或5 级出血发生率无显著差异，但替格瑞洛单药组1 年内MACCE 发生率显著降低。随后公布的GLASSY 试验[13]对GLOBAL LEADERS 试验所有终点进行了独立审核裁定，结果提示替格瑞洛单药方案在疗效及安全方面具有非劣效性，表明替格瑞洛早期单抗策略是一种安全可行的选择。

2 IP2Y12早期单抗策略在高危人群中首次尝试

当前指南推荐支架植入术后的高危冠心病患者DAPT 至少12 个月[1]，而部分高危患者合并高出血风险，短期DAPT 后继以IP2Y12 单药维持治疗的新型早期单抗策略是否可在保留抗缺血疗效的同时减少出血风险，TWILIGHT 试验[14]对其进行了首次尝试。TWILIGHT 试验[14]纳入了植入新型药物洗脱支架后至少合并1 项临床或1 项血管造影高危因素的患者，显示3 个月DAPT 后替格瑞洛单药方案可有效抗缺血，并能减少出血风险。这项研究首次表明在高危患者中新型单抗策略也是一种合理的选择。近期针对各高危人群的一系列大型研究及其亚组试验结果陆续公布[5,15-25]，为IP2Y12 早期单抗策略在不同人群中的应用提供了有力的证据。

3 IP2Y12早期单抗策略在各高危人群中进一步研究

3.1 急性冠脉综合征患者

有学者对急性冠脉综合征（ACS）亚组进行了分析，结果提示替格瑞洛单抗策略在安全及有效性方面具有非劣效性，但因ACS 亚组分析的局限性使其结论说服力较低[15-16]。2020 年美国心脏病学会上公布了一项植入新一代西罗莫司洗脱支架的ACS 患者3 个月DAPT 后替格瑞洛早期单抗试验（TICO）研究[17]，结果显示，ACS 患者3 个月DAPT 后替格瑞洛单抗组较传统1 年DAPT 组临床净获益明显，且在心肌梗死溶栓试验（TIMI）中降低了44%的出血风险。随后在美国经导管心血管治疗学术会议上公布的TICO 研究中ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）亚组分析也得到了类似的结果[18]。以上研究表明，在ACS 或STEMI 高危患者中，替格瑞洛早期单抗策略仍然安全可行。但TICO 试验排除了高出血风险患者，还需大型试验对高危人群提供更多的临床证据。

3.2 糖尿病患者

糖尿病患者多具有PCI 治疗复杂性、内皮功能障碍、合并症多、止血和血栓形成过程失调等特征，导致缺血和出血风险均增加[19-20]，又因其血小板更新速度快、对阿司匹林吸收异质性以及多种机制可能导致氯吡格雷反应受损，常规DAPT、阿司匹林或氯吡格雷单药治疗可能不适合此类患者，使用新型IP2Y12 单药方案可能减少其缺血风险[20]。在GLOBAL LEADERS 糖尿病亚组分析中，两种方案的出血和支架内血栓形成风险无差异[19]。而在TWILIGHT 及TICO 试验的高危糖尿病患者中，替格瑞洛单抗策略也能在不增加缺血事件的前提下减少出血[20-21]。1 项荟萃分析也显示，糖尿病患者早期停用阿司匹林后给予新型IP2Y12 单药治疗可显著降低糖尿病患者的出血风险[22]。

3.3 复杂PCI患者

复杂PCI（C-PCI）患者多有广泛的冠状动脉病变，可能增加缺血风险，因此延长DAPT 可使患者临床获益[26]。然而，此类患者多具有合并症，长期的DAPT 更易增加出血风险。但由于C-PCI 患者缺乏统一的定义，使得相关研究较少。因此，最佳的DAPT 时程仍不清楚[23]。

GLOBAL LEADERS 试验亚组[23]分析了4 570 例C-PCI 患者，尽管早期单抗组与常规双抗组2 年内出血事件无明显差异，但单抗组的主要临床终点及MACCE 发生率均下降。随后在其针对多支血管、分叉、左前降支近段病变以及长支架植入患者的亚组分析中也得到了同样的结论[5,24]。2020 年美国心脏病学会公布了TWILIGHT-C-PCI 试验[25]，结果提示与替格瑞洛联合阿司匹林组相比，替格瑞洛联合安慰剂组BARC 2、3 或5 型出血发生率显著降低（4.2%对7.7%；P＜0.001），且不增加缺血风险，该结论在C-PCI 定义的各组成部分（如3 支血管接受治疗、≥3 个病灶接受治疗、总支架长度＞ 60 mm 等）也同样适用。以上两项大型系列研究表明在C-PCI 患者中替格瑞洛单药方案可减少出血，降低缺血。

4 其他特殊人群

为进一步探索早期停用阿司匹林策略在不同人群中的效果是否一致，GLOBAL LEADERS 研究预设了老年人群（年龄＞75 岁）亚组[27]，结果显示替格瑞洛单抗组主要终点（死亡及非致死性心梗）发生率显著低于对照组（7.2%对9.4%，P＝0.041），BARC 3 型或5 型出血率差异无统计学意义（5.0%对3.9%，P＝0.180）。该研究显示，老年人群应用替格瑞洛单抗治疗缺血事件发生率更低，同时不显著增加出血。近期在欧洲PCI 网络会议上公布了TWILIGHT-CHINA 研究[28]，结果显示替格瑞洛单药组显著降低了临床相关出血（BARC 2、3 或5 型）的发生率（3.5%对6.2%，P＜0.05），而在缺血终点方面2 组无统计学差异（2.4%对3.4%，P＝0.34），证实了中国高危PCI 患者3 个月DAPT 后继续予替格瑞洛单抗治疗安全有效。此外，在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）大流行的情况下，研究发现COVID-19 与血小板减少、出血并发症相关[29]。由于PCI 后合并COVID-19 的患者出血风险较高，短期DAPT 后IP2Y12 单药疗法更 可行。

5 小结与展望

以上试验表明新型单抗策略在不同人群中均具有一定的抗栓疗效及安全性，并已作为一种有效的降阶抗血小板策略被近期公布的非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）指南纳入使用[30]。有关的研究仍在不断进行，一项非随机对照试验首次在不同IP2Y12 与阿司匹林早期单抗策略之间进行了对比，并得出了IP2Y12 单药组更优的结论[31]。近期的ASET 试验也探索了在稳定型冠心病人群中植入新型药物洗脱支架后立即停用阿司匹林，只以普拉格雷单药抗血小板治疗[32]。为进一步研究“无阿司匹林策略”提供了有力的证据。

尽管如此，目前仍有诸多问题有待解决。如进一步缩短DAPT（1 个月内）或完全停用阿司匹林在高危患者中是否可行；针对高危STEMI 及NSTEMI 人群的研究较少，缺乏IP2Y12 之间以及与阿司匹林单抗对比的大型临床试验等。后续仍需样本量更大、随访时间更长的临床试验来确定最佳方案。