内皮素-1在肺动脉高压发病机制中的研究进展

2023-01-03申妮睿王青婷李满祥

国际心血管病杂志 2022年1期

申妮睿王青婷李满祥

肺动脉高压（PAH）是指静息状态下，经右心导管测得的平均肺动脉压力＞20 mmHg（1 mmHg＝ 0.133 kPa）。世界卫生组织将PAH 按病理生理、血流动力学和临床特征分为五大类：特发性PAH、左心疾病相关性PAH、慢性肺疾病/低氧相关性PAH、慢性血栓栓塞性PAH、不明/混合原因PAH[1]。PAH 的病理特征是渐进性肺血管收缩、肺血管重构和原位微血栓形成，导致不可逆的管腔狭窄、血管壁纤维化，最终造成右心功能衰竭[2]。

1 内皮素及其受体

内皮素（ET）是由血管平滑肌细胞、内皮细胞、肾髓质细胞产生的一种具有血管收缩功能的多肽，目前研究的内皮素有3 种（ET-1、ET-2、ET-3），其中ET-1 及其受体在血管内皮和血管平滑肌细胞中高表达，对血流动力学动态平衡起重要的调节作用。ET-1 是包含21 个氨基酸的肽类，能够不可逆地与其受体结合，是目前最强的、持续时间最长的血管收缩剂。它有A 和B 两种受体（ETA和ETB），分布于全身血管，在肺组织中分布最多[3]。在肺血管中，ETA主要分布于血管平滑肌细胞，ET-1 与ETA结合后可通过调控电压门控钙通道激活细胞内信号通路，介导血管收缩，也可诱导产生多种生长因子，调控内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞的增殖。ETB主要分布于血管内皮细胞，与反馈性血管舒张、ET-1 的清理相关，约15%的ETB分布在血管平滑肌细胞，可能参与血管收缩[4]。

2 ET-1在PAH中的作用

2.1 血管内皮细胞

肺血管内膜主要由一层血管内皮细胞组成，血管内皮细胞能够感知血液成分和血流动力学的变化并做出一系列适应性反应[5]。ET-1 能通过还原型辅酶1、2 信号通路刺激内皮细胞产生过量的活性氧（ROS）损伤内皮细胞，受损的内皮细胞合成、分泌一氧化氮（NO）减少，促进炎性细胞和血小板黏附，促进内皮细胞增殖。NO 和ET-1 不平衡是引起内皮损伤的重要始动因素[6]，ET-1 能诱导内皮细胞表达和分泌基质金属蛋白酶（MMP）-2、低氧诱导因子（HIF）-α、血管内皮生长因子（VEGF），促进内皮细胞增殖、迁移、基底膜降解、细胞外基质溶解，最终形成局部新生血管[5]。研究表明ET-1 能够诱导肺血管内皮细胞产生微颗粒，促进炎性反应，减少NO 表达进而损伤内皮细胞[7]。

2.2 血管平滑肌细胞

ET-1 引起肺血管平滑肌细胞过度收缩导致肺血管重构是PAH 的突出特征[8]。ET-1 与ETA结合后，通过磷酸化调节多种信号通路如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/蛋白激酶B，激活下游钙调蛋白，使钙离子通道开放增加，引起迅速、持续的血管平滑肌收缩，同时，这些信号通路也间接调控平滑肌细胞增殖、肥大[9]；NO 是最重要的血管舒张因子，损伤的内皮细胞生成NO 明显减少。此外，过量的ET-1 能够通过蛋白激酶C/内皮型一氧化氮合酶（eNOS）通路下调eNOS 表达，使NO 水平进一步降低[10]。ET-1 与ETB结合后，也具有促进血管平滑肌细胞增殖、迁移以及促进炎性分子黏附的作用，ETB的功能仍需要进一步研究[11]。ET-1 与ETA结合后，激活细胞周期基因c-fos/c-jun，促进肺动脉平滑肌细胞增殖，也能通过刺激ROS 产生、MAPK、细胞外调节蛋白激酶信号通路诱导肺动脉平滑肌细胞增殖、肥大、凋亡受阻[12]。结缔组织生长因子（CTGF）调控细胞外基质的合成和分泌，在血管重构中有着重要的作用。ET-1 能够上调CTGF 的表达，诱导血管平滑肌细胞合成、分泌细胞外基质（如1 型胶原和纤维黏连蛋白），导致细胞外基质组分改变[13]。异常的细胞外基质使平滑肌细胞从收缩型向合成型转化，出现增殖迁移，对生长因子反应性提高，合成细胞外基质，加速血管重构[14]。

2.3 血管成纤维细胞

当肺血管受损时，成纤维细胞迅速活化、增殖、发生表型转化，发挥血管修复作用，但过度的损伤、修复将导致肺组织发生不可逆的纤维化[15]。ET-1 通过PI3K、p38MAPK 信号通路募集成纤维细胞到损伤部位，诱导成纤维细胞增殖、活化、凋亡受阻，活化后的成纤维细胞合成分泌过量的细胞外基质[16]。肌成纤维细胞是血管外膜组织修复过程中的重要参与者，具有收缩性和活跃的合成分泌功能[17]。ET-1能够通过核因子（NF）-κB 介导的局部成纤维细胞途径、内皮间质转化途径、上皮间质转化途径、周细胞转化途径、骨髓来源的归巢细胞途径使其他细胞发生向肌成纤维细胞的表型转化[18-20]。

3 炎性反应与免疫

炎性反应与免疫异常在PAH 的病理表现中发挥重要作用。损伤部位的炎性反应与免疫异常表现为大量巨噬细胞、自然杀伤细胞、B 细胞浸润并损伤血管壁，炎性因子如白细胞介素（IL）-6 过表达[21]。巨噬细胞在PAH 血管重构和PAH 的进展中起着重要作用，ET-1 可经钙离子通道、蛋白磷酸化、ROS 途径募集激活巨噬细胞，促进巨噬细胞向具有更强的促炎和促增殖作用的M2 型转化[22-23]。炎性细胞和损伤的内皮细胞表达巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）增加，使巨噬细胞在局部聚集，释放大量细胞因子和趋化因子（如1 型胶原、平滑肌肌动蛋白α、白三烯B4），促进内皮细胞损伤、肺动脉平滑肌细胞增殖、细胞外基质合成，加速肺动脉管壁重构硬化[24-25]。IL-6 在PAH 患者中明显升高，在PAH 的病理中起着重要的促进作用，与PAH 患者的预后、死亡率密切相关。ET-1 通过NF-κB 通路刺激单核细胞和平滑肌细胞释放IL-6。IL-6 能够上调VEGF 表达，促进肺动脉平滑肌细胞和肺动脉内皮细胞增殖，在PAH 和右室重构中起着重要作用[26-27]。

单核/巨噬细胞在PAH 中介导多种复杂的炎性反应。在MIF 拮抗药物ISO-1 处理的PAH 小鼠模型中，PAH 的进展得到了控制，同时肺动脉局部的炎性浸润显著减轻，未来MIF 抑制剂也许能够用于PAH 的抗炎治疗[22]。在一项ET-1 双受体阻断药物马西替坦治疗PAH 的临床实验中，患者的IL-6 水平明显降低，延缓了PAH 的进展。ET-1 在巨噬细胞的活化和IL-6 的产生中均起着调控作用，ET-1 受体拮抗剂联合抗炎治疗有望成为临床治疗PAH 的新靶点[28]。

4 线粒体代谢

线粒体代谢在PAH 的发生机制中起着重要的作用[29]。PAH 患者损伤部位的血管内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、右心室肌细胞的线粒体都发生了结构和功能改变，如线粒体膜功能异常、线粒体DNA 损伤、线粒体异常融合等[30]。这些细胞的糖代谢由氧化磷酸化转变为无氧糖酵解，电压门控钾通道开放减少，细胞内钙离子含量增加，促进HIF-1α 的表达，使细胞过度增殖，凋亡受阻，加速肺血管重构[31]。在血管平滑肌细胞中，ET-1 通过表皮生长因子受体、PI3K 信号通路损害线粒体的功能；在血管内皮细胞中，ET-1 能够通过减少线粒体数量、改变eNOS 的分布破坏线粒体的膜功能。线粒体靶向药物的开发可能为PAH 的治疗提供新的方法[32-34]。