冠状动脉非阻塞性心肌梗死的预后及治疗现状

2023-01-03印国庆车文良

国际心血管病杂志 2022年1期

印国庆车文良

冠状动脉非阻塞性心肌梗死（MINOCA）是指符合急性心肌梗死（AMI）的诊断标准，但冠状动脉造影（CAG）未发现明显狭窄（冠状动脉正常或狭窄＜50%）的多病因临床综合征[1-3]。MINOCA 是一组异质性疾病，不同病因的预后差异很大。MINOCA 发生主要心血管不良事件（MACE）的概率与冠状动脉阻塞性心肌梗死（MI-CAD）相似[4]。尽管近年来MINOCA 受到广泛关注，但对其治疗、预后仍缺乏深入研究，目前尚无关于MINOCA 的治疗和管理的指南。本文介绍MINOCA 的预后及治疗现状，以提高临床工作者对MINOCA 的认识。

1 概述

1.1 MINOCA病因

MINOCA 病因包括心外膜血管病因（冠状动脉斑块破裂、冠状动脉血栓形成、冠状动脉痉挛和自发性冠状动脉夹层）和微血管病因（冠状动脉栓塞、冠状动脉微血管功能障碍和微循环痉挛）。

1.2 MINOCA临床特征

国外研究显示MINOCA 在AMI 患者中占1%～15%[5]。国内研究显示MINOCA 约占AMI 的 6.3%[6]。与MI-CAD 相比，MINOCA 患者更年轻，平均年龄为55 岁，女性居多，非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）更多见，约占66%，且传统心血管危险因素更少[5]。此外，焦虑和抑郁在MINOCA患者中也普遍存在[7]。

1.3 MINOCA的诊断标准

2016 年欧洲心脏病协会（ESC）首次明确提出MINOCA 这一概念。2018 年ESC 颁布的第 4 版全球心肌梗死定义中明确规定MINOCA 诊断标准[2]：（1）符合AMI 的诊断标准，即肌钙蛋白升高超过99%上限，且伴有以下至少1 项。①急性心肌缺血的症状；②新的缺血性心电图变化；③病理性Q 波；④影像学显示存活心肌丢失或新发节段性室壁运动减弱；⑤CAG 等腔内影像学或尸检证实的冠状动脉内血栓。（2）冠状动脉无明显狭窄（正常或狭窄＜50%）。（3）除外引起心肌酶升高的其他疾病，如心肌炎和肺栓塞等。

2019年美国心脏病协会（AHA）关于MINOCA 的学科声明[8]中也提出相似的诊断标准，同时提醒应警惕冠状动脉没有明显狭窄不等于心脏没有问题，需要结合患者的症状考虑进一步的针对性检查，明确病因，从而采取相对应的治疗，减少MACE 的发生。

2 MINOCA的治疗现状

MINOCA 的发病率高，病因复杂，预后不佳，且无针对MINOCA 的临床治疗指南，经典的MICAD 二级预防药物对MINOCA 患者是否有效尚不确定。

研究显示，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/ 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β 受体阻滞剂及他汀类药物可使MINOCA患者获益[9]。Choo等[10]对MINOCA 患者进行2 年随访，发现ACEI/ARB和他汀类药物可以改善MINOCA 患者的预后。瑞典1 项大型注册研究纳入9 466 例MINOCA 住院患者，出院时分别有84.5%、64.1%、83.4%和66.4%的MINOCA 患者服用他汀类药物、ACEI/ARB 和β 受体阻滞剂，平均随访4.1 年，患者发生MACE 的风险比分别为0.77（95%CI：0.68～0.87）、0.82（95%CI：0.73～0.93）和0.86（95%CI：0.74～ 1.01），接受双联抗血小板治疗的MINOCA 患者随访1 年发生MACE 的风险比为0.90（95%CI：0.74～1.08）[11]。目前MINOCA 患者是否需要接受双联抗血小板治疗仍存在争议。Ishii 等[12]发现出院后长期服用阿司匹林并不能降低MINOCA 患者发生MACE 的风险。Paolisso 等[13]研究也显示双联抗血小板治疗未使MINOCA 患者的预后明显改善。Bossard 等[14]研究显示MINOCA 患者接受双联抗血小板治疗后不能获益，甚至预后更差。因此，对于MINOCA 患者，需要在谨慎评估后酌情采取合适的抗血小板治疗方案。此外，对于他汀类药物是否改善MINOCA 患者预后也存在分歧。Cespon等[15]对643 例MINOCA 进行了平均15 个月的随访，发现他汀类药物并不能改善MINOCA 患者预后。

MINOCA 是一组异质性疾病，需要给予患者个体化治疗。AHA 发布关于MINOCA 的科学声明,指出应根据MINOCA 患者的不同病因进行危险分层，并选择最优化的个体化治疗方案[8]。对于存在斑块破裂的MINOCA 患者，建议采用与MICAD 相同的治疗方案，规范双联抗血小板治疗 1 年；对于有疑似斑块破裂的MINOCA 患者，建议终生接受单一抗血小板治疗；若患者仅有轻度动脉粥样硬化，应使用他汀类药物；由冠状动脉痉挛导致的MINOCA，推荐使用钙通道阻滞剂和硝酸酯类药物治疗；冠状动脉夹层引起的MINOCA 通常伴有腔内并发症，且大多数夹层与动脉粥样硬化无关，不推荐常规使用他汀类药物治疗，应根据夹层的位置和血管的具体情况进行治疗，如果没有明显的血流阻塞，一般建议保守治疗。除了以上的常规药物治疗之外，生活方式的改善、心理情绪的健康对于MINOCA 患者的预后也起到不可忽视的作用。

3 MINOCA的预后

不同病因的MINOCA 预后差异很大，总体来说MINOCA 不是一个良性进程。一项关于老年MINOCA 患者（≥65 岁）的多中心临床研究显示，随访1 年时约20%的MINOCA 患者发生MACE[16]。虽然与MI-CAD 相比MINOCA 的预后略好，但MINOCA 患者院内死亡率及12 个月的全因死亡率高达0.9%和4.7%[5]。Gasior 等[17]研究显示，MINOCA 患者1 年和3 年的全因死亡率分别为10.94%和16.18%。

近年研究表明，MINOCA 和MI-CAD 有相似的预后。韩国大型AMI 注册研究经过1 年的随访发现，MINOCA 与单根血管或双根血管狭窄的冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者预后相似，MINOCA 患者1 年全因死亡率为2.6%[18]。另外一项研究经过平均2 年的随访，发现MINOCA 与 MI-CAD 全因死亡率无显著差异（9.1%对8.8%，HR＝1.04，95%CI：0.74～1.45，P＝0.83），且两组心源性死亡、非心源性死亡和再发心肌梗死事件发生率均无显著差异（HR＝0.82，95%CI：0.53～1.28，P＝0.38；HR＝1.55，95%CI：0.93～2.56，P＝0.09 ；HR＝1.23，95%CI ：0.65～2.31，P＝0.38）[10]。Pizzi 等[19]研究发现，MINOCA 患者与MI-CAD患者的预后相似，MINOCA 的1 年MACE 发生率为9.2%。加拿大多中心前瞻性注册研究结果也显示，虽然MINOCA 患者危险因素更少，但其与MI-CAD 患者的不良事件发生率无显著差异，随访1 年MINOCA 患者MACE 发生率达14%[20]。瑞典1 项平均随访17 个月的大型观察性研究发现，MINOCA 患者与MI-CAD 患者心源性死亡发生率相似（5.6%对7.5%，P＝0.39）[21]。美国关于性别对年轻AMI 患者预后的研究结果显示，MINOCA 患者与MI-CAD 患者在1 个月（1.1%对1.7%，P＝0.43）和1 年（0.6% 对2.3%，P＝0.68）的随访中MACE 发生率均无明显差异[4]。国内关于MINOCA 的临床研究也得到了相似结果，MINOCA 患者与MI-CAD 患者随访1 年，心源性死亡率无显著差异（3.7%对6.7%，P＝0.213）[6]。

少数研究结果显示MINOCA 的预后比MI-CAD更差。日本1 项纳入13 022 例MINOCA 患者的大型回顾性临床研究结果显示，MINOCA 患者院内死亡率和30 d 全因死亡率均高于MI-CAD 患者[22]。此外，部分研究发现MINOCA 患者发生MACE 风险显著高于无冠状动脉疾病人群。Williams 等[23]研究显示，MINOCA 患者发生MACE 的风险比无冠状动脉疾病组高4.64 倍（HR＝4.64，95%CI：3.54～6.10，P＜0.0001）。瑞典关于AMI的大型回顾性研究也表明，中位数随访时间3.8 年，MINOCA 组发生MACE（包括全因死亡、再发心肌梗死、心力衰竭再入院和脑卒中）的风险较无冠状动脉疾病组高2.12 倍[24]。

在MINOCA 患者中，冠状动脉正常（无狭窄）与轻度冠状动脉狭窄（狭窄0～50%）患者的预后没有差异。Bainey 等[25]发现，MINOCA 患者中冠状动脉正常与轻度狭窄患者的院内死亡率和1 年心血管死亡率无显著差异。Williams 等[23]对MINOCA 患者进行了2 年随访，也得到了相似结果。

尽管冠状动脉造影证实MINOCA 没有明显的冠状动脉阻塞，但MINOCA 的预后并不乐观。MINOCA 发生MACE 的风险高于无冠状动脉疾病人群，需要给予充分的关注。

4 MINOCA预后的危险因素

关于MINOCA 预后危险因素的研究较多，目前尚无统一、明确的观点。1 项纳入150 例MINOCA 患者的回顾性研究显示，3 支病变或者左主干病变（HR＝23.5，95%CI：2.59～173.49，P＝0.001）和入院时C 反应蛋白升高（HR＝1.47，95%CI：1.06～2.07，P＝0.005）是MINOCA 患者发生不良预后的独立危险因素[26]。Pelliccia 等[27]研究发现左室射血分数（LVEF）降低、冠状动脉轻度狭窄和入院心电图ST 段压低是MINOCA 患者长期预后不良的独立危险因素。瑞典的AMI 相关研究结果表明，高敏肌钙蛋白升高是MINOCA患者预后不良的独立危险因素[28]。Choo 等[10]发现，未服用ACEI/ARB 类药物及他汀类药物是MINOCA 患者发生MACE 的独立危险因素。此外，1 项纳入9 092 例MINOCA 患者的回顾性研究，对患者平均随访4.5 年，结果显示年龄、吸烟、糖尿病、肿瘤、慢性阻塞性肺疾病、既往脑卒中、LVEF 降低、总胆固醇水平降低、肌酐升高和C 反应蛋白水平升高是MINOCA 患者发生MACE 的独立危险因素[29]。国内关于MINOCA 的研究结果显示，高龄（≥60 岁）、女性、心房颤动及LEVF 降低是MINOCA 患者随访1 年发生MACE（心源性死亡、非致命性心肌梗死、脑卒中和心源性再入院）的独立危险因素[6]。此外，国内研究提示，MINOCA中急性ST 段抬高型心肌梗死患者预后的危险因素为LVEF 降低和糖尿病，而MINOCA 中NSTEMI患者预后的危险因素为高龄、高血压、总胆固醇升高及吸烟史[30]。

以上研究结果表明，MINOCA 患者预后的独立危险因素与既往冠心病的传统危险因素不完全相同，但目前仍无定论，关于MINOCA 患者预后的危险因素需要大型前瞻性临床研究进一步明确。