银屑病与炎症性肠病的共同发病通路及靶向药物

李金晟， 朱雅倩, 陈永锋

南方医科大学皮肤病医院，广东 广州 510091

银屑病是一种慢性炎症性疾病，影响全球约2%～3%的人口[1]。随着人们生活环境与习惯的改变，我国的银屑病患病率从1984年的0.12%到近年来的0.5%，呈逐年上升趋势[2-4]，银屑病的共患病越来越受到研究者关注。炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种慢性炎症性疾病，患病率约为 0.3%，影响小肠、结肠和直肠，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病两种亚型[5]。目前研究认为银屑病与IBD均为免疫介导的系统性炎症性疾病，他们在遗传易感性、诱发因素、流行病学、发病机制等方面有许多共同点。在流行病学上，据一项韩国全国性队列研究显示，银屑病患者中IBD每年发病率约为220/10万，而IBD患者患银屑病风险要比背景人群高约3倍[6]。目前随着对银屑病与IBD发病机制的不断深入研究，两者发病的共同通路逐渐被显露，而靶向这些通路的药物成为了当前的研究热点。本文综述银屑病与IBD中共同发病通路，包括细胞外的肿瘤坏死因子、IL-23、IL-17信号通路，以及细胞内的JAK-STAT通路、cAMP信号通路、ROR-γ T/Th17轴，帮助加深对不同系统的慢性炎症疾病之间的临床和分子联系的理解，并且简要总结靶向这些共同通路的新兴药物，以期为临床治疗两种共患病提供一定思路。

1 细胞外途径以及靶向药物

1.1 银屑病与IBD中的TNF信号通路

肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)是一种广泛的促炎性细胞因子，主要包括TNF-α与TNF-β，参与抗菌宿主防御、淋巴组织发育、炎症与免疫调节，其失调与多种自身免疫性和炎症性疾病发生发展有关，包括银屑病、炎性肠病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、阿尔茨海默症等[7]。在银屑病中，TNF-α与IL-23/IL-17轴的作用密切，TNF-α被证明与白细胞介素(interleukin，IL)-17协同作用以诱导角质形成细胞产生多种炎症介质，如S100A7、IL-8或CCL20。阻断TNF-α能抑制树突状细胞产生IL-23，从而抑制Th17介导的免疫反应[8]。在IBD中，TNF-α能促进IBD的病理学改变，TNF-α除了能诱导与协同IL-23/IL-17联级通路，还可能通过诱导肠上皮细胞和潘氏细胞的坏死性凋亡而在IBD发病机制中发挥促炎功能[9]。

1.2 靶向TNF信号通路的药物

目前阻断TNF-α信号通路的抑制剂，如阿达木单抗(Adalimumab)、英夫里昔单抗(Infliximab)、培塞利珠单抗(Certolizumab)、依那西普(Etanercept)等，已成为治疗包括银屑病与IBD在内的许多慢性炎症性疾病的基准治疗。然而，多项报道称在治疗银屑病与IBD中，通常有效的TNF-α抑制剂有可能导致疾病的恶化或新的炎症性疾病的发生。据统计约2%～5%接受抗TNF-α抑制剂治疗的银屑病患者会出现银屑病样皮损，称为反常性银屑病[10]。据韩国的一项对5万例IBD患者的研究显示，接受抗TNF治疗的IBD患者出现银屑病的发病率在36.8/10 000人每年，比对照组高2.3倍[11]。这可能与TNF-α在调节T细胞(Tregs)发育中的争议性作用有关。TNF-α在银屑病、炎性肠病等多种炎症性疾病过程中起重要保护性作用，其对免疫细胞的抑制功能下调或丧失是这些炎症性疾病的共同特征。TNF-α对Treg细胞的相反作用可能与它的两种受体(TNFR1与TNFR2)对Tergs的调节作用不同有关[12]。一方面TNFR1的激活可下调Tregs的抑制功能，另一方面TNFR2的激活能维持Foxp3表型在Treg细胞中的稳定表达，从而维持Tregs的免疫调节功能[13]。

1.3 银屑病与IBD中的IL-23/IL-17信号通路

IL-23由树突状细胞释放，促进Th17/Th22细胞增殖和活化，进而产生IL-17和IL-22。白细胞介素-17(IL-17)由IL-17A到F一共7个成员，其中IL-17A是目前研究最多的亚型。IL-17主要由辅助性T细胞(T-helper，Th)17以IL-23依赖的方式分泌，但也可通过先天性免疫系统以IL-23非依赖的方式产生[14]。目前的银屑病发病模型认为在最初银屑病病理过程始动时，易感个体在多种因素综合刺激下，导致其多种树突状细胞活化，并产生TNF-α和IL-23，从而触发下游的Th17细胞极化和克隆扩增。活化的Th17细胞产生多种促炎细胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-26、IL-29和TNF-α，其中IL-17作为银屑病的主要效应细胞因子，可单独或与TNF-α协同作用，诱导表皮的角质形成细胞中银屑病相关基因的表达。这些银屑病相关基因的表达不仅导致表皮增生，还驱动角质形成细胞产生包括CXCL1/2/3/5/8、CCL20、IL-17C在内的多种促炎因子，这些因子能反过来促进中性粒细胞、巨噬细胞、髓样树突状细胞和Th17细胞的活化，从而形成一个正反馈回路，以维持银屑病病变中的IL-23/IL-17信号通路[15]。类似地，在IBD中，已有相关研究在IBD活动期的结肠样本中观察到IL-23和IL-17水平升高[17]，IL-23和IL-17被认为是趋化中性粒细胞和促进炎性肠病发生的重要细胞因子。目前，IL-23/IL-17炎症级联反应被认为在银屑病和炎性肠病的发病机制中起着核心的作用。

1.4 靶向IL-23/IL-17信号通路的药物

目前，IL-23和IL-17是银屑病近年来最引人注目的治疗靶点，其抑制剂：IL-12/IL-23拮抗剂乌司奴单抗(Ustekinumab)、IL-23抑制剂古塞奇尤单抗(Guselkumab)、IL-17A抑制剂依奇珠单抗(Ixekizumab)和司库奇尤单抗(Secukinumab)等，已被广泛应用于临床，其有效性与安全性已得到了充分检验，成为银屑病普遍推荐的治疗手段[16]。目前IL-23已被确定为IBD的治疗靶点，并且IL-23抑制剂的有效性和安全性在临床试验中得到了验证[18]。然而，靶向IL-17在银屑病和IBD中表现出完全不同的结果。多项研究表明抗IL-17药物可增加IBD的严重程度和复发，并触发银屑病患者新发IBD。最可能的解释是IL-17在维持上皮屏障完整性和肠道菌群平衡中发挥重要作用[19]。反观之，抗IL-23药物只降低了IL-23依赖途径产生的IL-17从而减轻炎症和实现炎性肠病的缓解，而IL-23非依赖的IL-17仍能够维持上皮屏障完整性和维持微生物群的平衡[20]。

2 细胞内途径以及靶向药物

2.1 银屑病与IBD中的JAK-STAT通路

Janus激酶(JAK)是细胞内非受体酪氨酸激酶，在细胞因子的信号转导中起关键作用，JAK家族包括4种细胞内蛋白：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)。各种细胞因子对细胞膜受体的激活，导致JAK家族成员对信号转导和转录激活因子(STAT)进行磷酸化，STAT的磷酸化使其易位到细胞核并进行基因转录，最终改变细胞的生长、成熟、分化和存活，以及炎症和免疫反应等功能[21]。在银屑病中，与银屑病发病机制相关的细胞因子IL-6、IL-23、干扰素(IFN)-γ均与JAK-STAT通路有关，在银屑病皮损中STAT1和STAT3的表达增加和上调，STAT1与STAT3参与树突状细胞的活化以及Th1和Th17细胞的分化[22]。而在IBD中，IL-6、IL-12和IL-23作为疾病活动的重要驱动因素[23]。在这些炎症因子中，其中IL-6信号传导通过JAK1/JAK2/TYK2-STAT3途径，IL-12和IL-23信号传导依赖JAK2/TYK2-STAT4途径，IFN-γ主要通过JAK1/JAK2-STAT1途径进行信号传导[24]。

2.2 靶向JAK-STAT通路的Janus激酶选择性抑制剂

目前已开发出靶向不同JAK家族成员的选择性抑制剂，根据选择性抑制的JAK类型数量不同分为第一代JAK抑制剂与第二代JAK抑制剂。第一代JAK抑制剂能靶向两种及以上不同的JAK，如托伐替尼(Tofacitinib，JAK1/JAK3)、鲁索替尼(Ruxolitinib，JAK1/JAK2)和巴瑞替尼(Baricitinib，JAK1/JAK2)，在IBD中显示出一定的临床疗效[25]，但在银屑病治疗中却显示出疗效不完全，这可能是它们对介导IL-23信号的TYK2活性低的原因[26]。并且，第一代JAK抑制剂与多种不良事件(增加感染、肿瘤、血栓、心脏病等风险)有关，原因可能是它们对多种JAK亚型的广泛抑制[27]。

第二代JAK抑制剂选择性地靶向单一的JAK，相较于第一代JAK抑制剂可实现更特异的疗效和更少的不良事件。目前JAK1选择性抑制剂，如乌帕替尼(Upadacitinib)、阿布昔替尼(Abrocitinib)在IBD与特应性皮炎临床试验中显示出高效性和良好耐受性[28-30]。而且靶向银屑病致病性IL-23/IL-17轴的选择性TYK2抑制剂的出现使得JAK抑制剂在银屑病治疗领域重燃希望，多种TYK2抑制剂(如Prepocitinib、Ropsacitinib、Deucravacitinib)的临床试验显示出令人鼓舞的结果[31-32]。

2.3 银屑病与IBD中的cAMP信号通路

环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)信号通路，称蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)系统，是一种环核苷酸信号传导通路，它的信号传导是从细胞外因子与相应受体结合开始，然后通过调节细胞内第二信使cAMP的浓度来调节下游细胞内信号传导。cAMP/PKA级联在大多数细胞类型中抑制核因子κB，以减少促炎细胞因子[33]。而磷酸二酯酶(phosphodies-terase,PDE)能够通过催化cAMP的水解来终止cAMP信号传导，其中PDE-4是其中一类调节环核苷酸细胞内水平的酶，能够通过降解cAMP来调节炎症反应。PDE-4通过分解免疫细胞中的cAMP，进而促进核因子κB的激活，这种调节作用可导致IFN-γ、IL-12、IL-17、IL-22和IL-23在占炎症组织中占优势，有助于银屑病和IBD病损形成[34]。

2.4 靶向cAMP信号通路的PDE-4抑制剂

靶向cAMP信号通路的PDE-4抑制剂可提高细胞内cAMP的水平，进而调节炎症反应并维持免疫系统稳态。目前，PDE-4抑制剂阿普斯特(Apremilast)已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗斑块型银屑病[35]。罗氟司特(Roflumilast)在银屑病的局部治疗的临床实验阶段，结果显示在第6周时73%的受试者银屑病面积和严重性指数(psoriasis area and severity index,PASI)评分达到PASI 50[36]。而在IBD中，替托司特(Tetomilast)在IBD的临床试验中表现出潜在的临床获益和良好的安全性[37]。这些临床试验也显示出PED-4抑制剂常见的不良反应是恶心、呕吐等胃肠道反应。

2.5 银屑病与IBD中的ROR-γT/Th17轴及其抑制剂

视黄醇受体相关孤儿受体γT(RORγt)是IL-17的主要转录因子，在Th17细胞、γδT细胞和3型先天性淋巴细胞中明确表达。ROR-γT参与Th17细胞分化，并调节IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-23受体的表达[38]。因此，靶向RORγT可能是抑制IL-17胞内信号传导的有效策略，目前ROR-γT抑制剂在银屑病与IBD的治疗领域尚处于临床试验阶段。VTP-43742是一种口服RORγT抑制剂，正在进行治疗斑块状银屑病的Ⅲ期研究[39]，而其他口服ROR-γT抑制剂如JTE-451和ABBV-157，目前分别处于用于治疗中度至重度银屑病临床试验的Ⅰ期和Ⅱ期[40]。在IBD中，ROR-γT抑制剂2-氨基苯并噻唑与VPR-254被报道用于治疗IBD的小鼠模型，并显示出显著抗炎效果，但目前尚无用于临床试验的报道[41-42]。

3 结语

银屑病与IBD中共同发病通路包括细胞外的TNF、IL-23、IL-17信号通路，以及细胞内的JAK-STAT通路、cAMP信号通路、ROR-γT/Th17轴。银屑病与IBD代表了经典的免疫介导的系统性炎症性疾病，还有更多存在密切联系的炎症性疾病亟待关注。加深对不同慢性炎症疾病之间的临床和分子联系的理解，有利于临床医生在工作中更加系统全面地预防与诊疗这些炎症性疾病。