紫杉醇联合铂类同步放化疗治疗鼻咽癌所致中性粒细胞减少影响因素分析及预防用药合理性评价*

李滇，汪旭，鲁小敏

（江苏省海安市人民医院，江苏 南通 226600）

2020年国际癌症研究机构更新的数据显示，我国鼻咽癌发病率高于大洋洲国家及欧美国家［1-2］。我国高发于华南及西南地区，患者以男性、40～59岁居多［3］。目前临床常选择以铂类药物为基础的同步放射治疗、化学药物治疗（简称放化疗）方案治疗无远处转移的鼻咽癌，但该方案治疗恶性肿瘤时常引起血液毒副反应，尤以中性粒细胞减少较严重［4-5］。预防性应用重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）可有效改善该毒副反应，对改善患者预后具有重要意义［6］。本研究中分析了紫杉醇联合铂类同步放化疗治疗鼻咽癌所致中性粒细胞减少的相关风险因素，并评价rhG-CSF预防性应用的合理性，旨在为减少该毒副反应的发生及临床合理用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入年龄≥18岁，影像学及病理检查确诊为鼻咽癌，应用紫杉醇联合铂类治疗方案，并行同步放化疗，临床资料完整的患者。排除治疗前发生骨髓抑制，合并骨转移或其他恶性肿瘤，严重的肝、肾功能不全，有自身免疫缺陷，精神系统疾病的患者。最终纳入医院2019年1月至2021年12月收治的患者120例。本研究经医院医学伦理委员会批准（伦2019-7），患者签署知情同意书。

1.2 方法

收集患者的临床资料，包括年龄、性别、是否肥胖、病程、血脂异常史、冠心病史、高血压史、糖尿病史、吸烟史、饮酒史、营养支持情况、受教育程度、肿瘤分期、放疗技术、给药方案、卡氏功能状态量表（KPS）评分、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、紫杉醇+铂类的应用剂量、治疗周期以及rhG-CSF预防性应用情况。其中，体质量指数≥25.0 kg/m2为肥胖［7］；肿瘤分期包括低分期的Ⅰ期、Ⅱ期，以及高分期的Ⅲ期、Ⅳ期［8］；KPS评分［9］＞80分为生活可自理，反之为生活可半自理或需他人帮助；ECOG评分［10］范围0～5分，0分代表正常，5分代表死亡，分值越高表明体能状况越差。

统计纳入患者中性粒细胞减少情况，并按其是否减少分为观察组和对照组；对患者临床资料各项进行单因素分析，选取其中有统计学意义（P＜0.05）的相关因素进行多因素Logistic回归分析，以寻找鼻咽癌患者应用紫杉醇联合铂类同步放化疗所致中性粒细胞减少的影响因素。

根据外周血中性粒细胞绝对值（ANC）的变化可将中性粒细胞减少症分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级4级［11］，分别对应1.5×109/L≤ANC＜2.0×109/L、1.0×109/L≤ANC＜1.5×109/L、0.5×109/L≤ANC＜1.0×109/L、ANC＜0.5×109/L。以rhG-CSF药品说明书及欧洲癌症研究与治疗组织、美国临床肿瘤学会、美国国立综合癌症网络、中国临床肿瘤学会发布的专家共识或指南为依据，制订预防性应用rhG-CSF合理性评价标准（表1），据此评价用药合理性。

表1 预防性应用rhG-CSF合理性评价标准Tab.1 Evaluation criteria for the rationality of prophylactic use of rhG-CSF

1.3 统计学处理

采用SPSS 24.0统计学软件分析。组间临床资料比较行单因素分析，其中符合正态分布的计量资料以±s表示，行独立样本t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验；等级资料行秩和检验。检验水准α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中性粒细胞减少发生情况

120例患者中有38例（观察组）发生中性粒细胞减少，82例（对照组）未发生。中性粒细胞减少发生率为31.67%，其中Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级分别为19.17%、10.00%、1.67%、0.83%。

2.2 单因素分析

结果见表2。可见，年龄、是否肥胖、高血压史、糖尿病史、营养支持情况、给药方案、治疗周期均是鼻咽癌患者应用紫杉醇联合铂类同步放化疗所致中性粒细胞减少的显著相关影响因素。

表2 单因素分析结果Tab.2 Results of the univariate analysis

2.3 多因素Logistic回归分析

以是否并发中性粒细胞减少为因变量，单因素分析中发现的各显著相关影响因素为自变量，变量赋值见表3。多因素Logistic回归分析结果提示，年龄≥65岁、紫杉醇+顺铂治疗方案、治疗周期＞4周期均为独立危险因素，肠内营养支持为独立保护因素，见表4（各因素具体分别为，＜65岁、非肥胖、无高血压史、无糖尿病史、常规饮食、紫杉醇+洛铂、≤4（治疗）周期。

表3 变量赋值表Tab.3 Variable assignment table

表4 多因素Logistic回归分析结果Tab.4 Results of the multivariate Logistic regression analysis

2.4 rhG-CSF预防性应用不合理情况

120例患者中有19例预防性应用rhG-CSF，6例用药不合理（31.58%），包括用药疗程、用药剂量不适宜各2例，用药时机不适宜、无指征用药各1例。

3 讨论

鼻咽癌发生于鼻咽腔侧壁或顶部，其发病率在耳鼻咽喉类肿瘤中高居首位［12-13］。该病起病较隐匿，不易诊断，多数患者确诊时已进展至中晚期。紫杉醇为有丝分裂抑制药，是治疗头颈部肿瘤的临床一线化疗药物［14］；而铂类药物同步放化疗是目前临床对局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案［15］。鼻咽部解剖结构较特殊，且癌细胞对射线敏感性较高，故目前临床治疗鼻咽癌以放疗为主［16-17］。但相关文献报道指出，超半数患者接受同步放化疗后会发生骨髓抑制，且中性粒细胞减少严重的患者易出现感染、发热等并发症，影响疗效［18］。

本研究中单因素联合多因素Logistic回归分析结果提示，鼻咽癌患者应用紫杉醇联合铂类同步放化疗并发中性粒细胞减少症的独立危险因素中，年龄≥65岁，考虑原因为高龄恶性肿瘤患者的多能造血干细胞或造血祖细胞对造血细胞因子的敏感性有所下降，以及储备的多能造血干细胞减少，导致并发中性粒细胞减少症的风险上升［19］；紫杉醇+顺铂治疗方案，考虑原因为相较顺铂，基于洛铂的诱导化疗加同步放化疗导致的血液毒副反应更少，并发中性粒细胞减少症的风险更小［20-21］；治疗周期＞4周期，考虑原因可能是接受同步放化疗治疗的鼻咽癌患者机体均受到了不同程度的治疗毒副反应影响，而对于治疗周期较长的鼻咽癌患者而言，其机体可能受到更多的血液毒反应，这增加了其并发中性粒细胞减少症的风险［22-23］，故对于治疗周期较长的鼻咽癌患者应及时制订干预方案以避免中性粒细胞减少的发生。肠内营养支持为独立保护因素，考虑原因可能为肠内营养支持治疗有利于改善同步放化疗癌症患者的营养状况，且可调整患者体内的免疫细胞亚群比例，进而改善同步放化疗导致的患者营养状况下降和免疫细胞亚群比例失衡，减少并发中性粒细胞减少症及骨髓抑制的风险［24］。因此，对于符合肠内营养支持条件的鼻咽癌患者，同步放化疗期间可根据的进食量行对应的肠内营养支持。徐杨斌等［25］的研究结果也表明，鼻咽癌患者放疗期间发生营养不良的风险较大，且与放疗毒副反应密切相关，动态监测和评估患者营养状态并针对性地给予治疗，有助于改善患者的营养状态，降低毒副反应发生率，进而改善患者预后。

rhG-CSF不仅可诱导造血干细胞、巨核祖细胞的增殖分化，促进角质细胞和巨噬细胞等的细胞功能成熟，还可刺激骨髓细胞并使其向外周迁移，是临床预防化疗后中性粒细胞减少的常用药物［26-27］。但不合理应用不仅影响疗效，还可能提高恶性肿瘤患者放疗后并发骨髓抑制的风险，延长住院时间，加重经济负担。本研究中，rhG-CSF预防性应用不合理率达31.58%，有待改善。因此，鼻咽癌患者同步放化疗期间，临床医师需密切监测其外周血中性粒细胞绝对值变化水平，学会正确评估中性粒细胞减少风险，并提高使用rhGCSF的科学性及合理性。

综上所述，高龄、基于顺铂的治疗方案、长治疗周期均是影响鼻咽癌患者应用紫杉醇联合铂类同步放化疗并发中性粒细胞减少的独立危险因素，给予肠内营养支持为独立保护因素；该院临床预防性应用rhG-CSF的合理性有待提升。同时本研究存在以下不足：为单中心研究、样本量较少、回顾性研究，结果难免存在偏倚，有待多中心、大样本量的前瞻性研究进一步验证。