钙剂和维生素D在老年骨质疏松症中的应用

王林，李春霖

中国人民解放军总医院第二医学中心内分泌科 国家老年疾病临床研究中心，北京 100853

人口老龄化是现代社会的普遍现象。随着我国快速进入老龄化社会，骨质疏松症及骨质疏松性骨折已经成为老年人群致残和致死的主要原因之一，严重影响患者的生活质量和预期寿命，也给家庭和社会造成沉重的负担。钙和维生素D作为骨质疏松症防治中的基本补充剂在骨健康的维护中起重要作用。在充足的钙和维生素D补充的基础上，选择合理的抗骨质疏松药物，可以增加骨密度、降低骨折风险。本文围绕钙剂和维生素D在骨代谢中的作用、老年骨质疏松症患者补充钙和维生素D的建议及注意事项等问题进行介绍，旨在指导老年骨质疏松症患者钙剂和维生素D的合理应用。

1 钙与骨密度、骨质疏松症和骨折

钙是骨骼的主要成分，正常的钙平衡对维持均衡的骨代谢及预防和治疗骨质疏松症至关重要。有关钙摄入与骨折风险之间关系的研究结果不一，这可能与基础钙的水平、补充钙剂的种类、剂量以及是否同时应用其他影响钙吸收的药物有关[1-3]。对于钙摄入不足或缺乏的人群，循环钙离子浓度的轻微降低会促进甲状旁腺激素的释放，骨转换率增加，造成骨质流失增加骨质疏松症的发生风险。钙摄入不足的患者，补充钙剂可以预防骨质疏松症及其相关的脆性骨折。此外，钙还具有调节肌细胞内肌球蛋白纤维的伸缩及线粒体代谢的作用，因此钙对肌肉生理以及骨骼与肌肉的相互作用都是至关重要的。

2 钙的合理补充可以防治骨质疏松症

有关钙摄入与骨密度相关性的研究较多。一项针对中国青少年的双盲随机对照试验表明，摄入更多钙的女性骨密度升高更明显，更多的钙摄入对提高峰值骨量具有积极的作用，证实了青春期钙摄入的重要性[4]。另有研究显示在童年和青春期喝牛奶少的成年女性具有更低的骨密度和更高的骨折风险[5]。一项针对7 000名年龄在50岁以上的受试者的调查显示，钙摄入量与骨密度和股骨皮质厚度相关，与钙摄入量低于400 mg/d比较，高于1 200 mg/d者骨密度更高[6]。服用钙剂依从性高的患者骨密度改善更明显。包括13项研究的荟萃分析结果显示，单纯补充钙剂就能使任何骨折风险降低15%[7-8]。总体而言，保持合理的元素钙摄入对提高骨密度具有积极的作用，而钙摄入不足的患者补充钙剂能够降低骨折风险。

根据居民膳食营养素摄入量推荐，成人每日钙摄入量为800 mg(元素钙)，50岁及以上人群每日钙摄入量为1 000～1 200 mg。我国2次大型营养调查都显示居民每日由食物摄入的元素钙含量约400 mg，还需额外补充元素钙600 mg左右。在条件允许的情况下，应尽量通过饮食摄入足够的钙，不足的部分可以通过钙剂补充。对正在接受抗骨质疏松药物治疗的患者，建议每日补充元素钙1 000 mg。维生素D对钙的吸收具有决定性作用，补充钙剂的同时建议维持体内适宜的维生素D水平。

目前临床上有多种钙剂可供选择，其中碳酸钙中的钙元素含量高，吸收率高，效价比好，建议在主餐后或餐中服用，常见的不良反应主要为腹部不适和便秘。对有胃酸缺乏和肾结石的患者，可以考虑增加膳食钙摄入，必要时使用枸橼酸钙，并适当增加饮水、控制钠盐摄入和减轻体重。既往有研究发现补充钙剂可能对心血管产生不良影响，但后续研究表明对健康成年人而言，从食物或钙剂中摄入适量的钙(无论是否联用维生素D)与心血管疾病、心脑血管原因死亡和全因死亡没有因果关系，正常补充钙剂不会对心血管造成不良影响，建议每日钙摄入量的上限控制在2 000～2 500 mg。

3 维生素D缺乏与骨密度、骨质疏松症和跌倒

维生素D是一种来源于胆固醇的复杂有机分子，在紫外线的照射下皮肤胆固醇合成普通维生素D，通过肝肾转化酶的作用进一步形成活性维生素D。活性维生素D在促进肠道钙吸收、维持机体钙平衡和正常骨矿化等方面有着十分重要的作用[9]。活性维生素D的主要作用是促进肠道钙吸收，也可直接作用于甲状旁腺降低甲状旁腺激素的合成和分泌。活性维生素D还可以与成骨细胞和破骨细胞中的维生素D受体相结合，最终促进骨骼钙磷的沉积和矿化。此外，活性维生素D对骨骼肌也有影响，其对肌肉量、肌肉力量和协调性均有重要作用。维生素D不足会影响骨骼肌细胞代谢，可能与线粒体功能降低和骨骼肌细胞摄取钙离子不足导致细胞代谢失衡有关[10]。由此可见，维生素D缺乏不仅可以影响钙的摄入从而影响骨转换代谢，也可以直接作用于骨细胞和骨骼肌细胞，最终造成骨代谢失衡、骨质疏松，增加跌倒和骨折风险。

在人体内有多种维生素D存在形式，其中25羟维生素D[25(OH)D]在血液中含量较高、半衰期长，是临床判断体内维生素水平最有价值的指标。骨质疏松症的发生取决于年轻时的峰值骨量和中老年阶段的骨丢失速率。充足的维生素D有助于青少年骨骼生长发育从而获得较高的峰值骨量。成年后充足的维生素D水平能帮助维持钙平衡，减少骨转换失衡。

目前国内外多数机构和专家认为：血清25(OH)D<20 μg/L为维生素D缺乏，20～30 μg/L为维生素D不足，<10 μg/L为维生素D严重缺乏[11]。我国老年人群中维生素D缺乏现象普遍存在,可能原因包括皮肤中7-脱氢胆固醇含量下降、户外活动减少、摄入富含维生素D的食物减少、吸收消化能力下降和机体维生素D合成和活化减少等[12-13]。

有研究显示，25(OH)D水平与髋骨骨密度呈正相关，但也有研究指出只有在维生素D缺乏的情况下，维生素D水平才与骨密度相关，维生素D缺乏的女性骨质疏松症患者，体内维生素D水平与骨密度呈正相关，但在维生素D缺乏的男性患者中这一联系尚未得到证实[14-15]。绝经后妇女和中老年男性血清维生素D水平与骨密度的下降关系明确[16]。此外维生素D还与神经和肌肉的功能相关，维生素D缺乏可导致肌无力，是60岁以上人群发生跌倒的独立危险因素。当维生素D浓度<10 μg/L时，发生肌少症的风险明显增加，跌倒风险增加[17]。

4 合理补充维生素D防治老年骨质疏松症

对于维生素D缺乏的老年人群，补充维生素D不仅有利于骨骼健康，同时对代谢、免疫系统及内环境的稳定也具有积极的作用。人体对补充维生素D的反应与自身体内维生素D的水平相关，对于25(OH)D>30 μg/L的个体补充维生素D仅能使该指标小幅升高，对于25(OH)D<30 μg/L的个体补充维生素D能使25(OH)D浓度显著增加[18]。25(OH)D为30 μg/L是补充维生素D对骨质疏松症起作用的有效阈值。低于该阈值的患者骨密度能从维生素D的补充治疗中获益，而高于这一阈值补充维生素D对骨密度没有显著作用。在不缺乏维生素D的人群额外补充维生素D对骨质疏松症和骨折的防治没有影响[19]。

多项指南建议应将骨质疏松症患者的血清25(OH)D的水平补充到30～50 μg/L。维生素D的补充可以来源于日晒。成人每天日晒半小时以上，戴帽子、打伞、使用防晒霜或隔玻璃晒等会影响维生素D的生成。春季、秋季、冬季以上午10点至下午4点较为适合，而夏季时以上午10点前，下午4点后为宜，防止晒伤。有白内障的患者可以佩戴墨镜保护眼睛。日晒不能满足维生素D的合成者可以补充维生素D制剂。本研究显示维生素D不足者(20 μg/L≤25(OH)D<30 μg/L)予以口服维生素D3制剂5 000 IU/周(约714 IU/d)；维生素D缺乏者(12 μg/L≤25(OH)D<20 μg/L)予以口服维生素D3制剂10 000 IU/周(约1 428 IU/d)；维生素D严重缺乏者[25(OH)D<12 μg/L]予以口服维生素D3制剂15 000 IU/周(约2 143 IU/d))可以使72%的人群达到理想的维生素D水平[20]。另一种补充方法是先进行强化大剂量补充(每天使用维生素D35 000 IU治疗8～12周)，待25(OH)D浓度>30 μg/L后再改为维持剂量1 000 IU/d。不建议1年单次较大剂量(如大于50万单位)口服普通维生素D，可能增加跌倒的风险。

除了口服维生素D制剂，临床中还可选用维生素D2注射液。研究显示，使用维生素D2后1个月血清25(OH)D浓度逐渐升高，3个月后稳定，6个月时缓慢下降。单次200 000 IU、400 000 IU或600 000 IU D2肌内注射可使25(OH)D总水平平均升高5.0、7.0或10.3 μg/L，持续至少12周，全段甲状旁腺素(iPTH)和内源性25(OH)D3水平降低，血清钙、骨转换标志物(BTMs)、尿钙水平，均未受影响[21]。

骨质疏松症患者在常规补充普通维生素D的基础上，还可以根据病情需要选择活性维生素D及其类似物。老年患者皮肤合成维生素D的能力下降，同时伴着肾功能减低，肾脏对25(OH)D的1α羟化减弱，更适合使用活性维生素D。研究显示骨化三醇和阿法骨化醇能降低老年人跌倒风险、降低骨吸收指标水平并增加骨密度[22]。需要提醒的是，普通维生素D可以和活性维生素D联合用于骨质疏松症的防治，但不推荐使用活性维生素D纠正普通维生素D的缺乏。对于肝肾疾病导致维生素D羟化受阻的老年骨质疏松症患者应在补充普通维生素D的基础上加用活性维生素D，同时监测尿钙和血钙。

综上所述，钙作为骨骼基本原料，在骨质疏松症防治中扮演了不可或缺的角色。同样，维生素D作为人体内重要的生理激素，对骨骼健康也具有重要意义。选择合适的钙剂和维生素D种类及补充剂量，在此基础上联合抗骨质疏松药物治疗可以降低骨折风险，使更多老年骨质疏松症患者从中获益。