骨质疏松症的药物治疗进展

彭永徳

上海交通大学附属第一人民医院内分泌代谢科，上海 200080

骨质疏松症是一种常见的全身性骨骼疾病，该病的主要特征是骨组织微结构损坏和骨量减少，进而引起骨脆性及骨折易感性的增加。2018年10月国家卫生健康委员会发布的我国首个骨质疏松症流行病学调查结果显示，50岁以上人群骨质疏松症的患病率为19.2%，其中男性患病率为6.0%，女性患病率高达32.1%[1]。随着人口老年化的加重，骨质疏松症的患病率也不断升高，骨质疏松症和骨质疏松性骨折在世界范围内构成了巨大的医疗、公共卫生和经济负担[2]。抗骨质疏松症药物治疗对于改善患者骨量及降低骨折风险是十分必要的。目前临床常用的抗骨质疏松症药物主要分为四大类：第一类是抑制骨吸收药物，如双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂、核因子-κB受体活化因子配体单克隆抗体、降钙素等。第二类是促进骨形成的药物，如甲状旁腺激素类似物。第三类是其他机制类药物，如活性维生素D及其类似物、维生素K2类、锶盐、抗骨硬化蛋白单克隆抗体。第四类为传统中药。本文对骨质疏松症的药物治疗进展做一综述。

1 抑制骨吸收药物

1.1 双膦酸盐类 临床上常用的双膦酸盐类药物有阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠和唑来膦酸。该类药物目前是治疗骨质疏松症的一线用药，主要作用于破骨细胞中的法尼基焦磷酸合成酶，影响破骨细胞的活性，进而抑制骨吸收[3]。双膦酸盐类药物对矿化骨具有高度亲和力，可选择性结合在高骨转化部位，并在附着骨骼处沉积，这也是该类药物可以实现长给药间隔的原因[4]。研究显示双膦酸盐类药物治疗后可使骨质疏松症患者的脊椎骨折减少40%～70%，髋部骨折减少40%～50%[5]。双膦酸盐类药物多经肾脏代谢，用药过程中应密切监测肾功能变化，如用药前患者已有慢性肾功能不全应慎用或酌情减少药物剂量。虽然该类药物对于改善骨质疏松症及预防骨质疏松性骨折有非常好的疗效，但长期使用仍受到限制，可能会增加非典型股骨骨折和下颌骨坏死发生风险，且治疗超过5年获益证据有限[6-8]。因此，双膦酸盐治疗3～5年后应进行骨折风险评估，根据骨折风险确定继续用药方案。为避免发生下颌骨坏死等副作用，在使用双膦酸盐类药物抗骨质疏松治疗前，建议先进行专业口腔检查，治疗相关口腔疾病，用药时尽量避免口腔侵入性手术治疗等。长期接受双膦酸盐治疗的患者如出现腹股沟或大腿部位疼痛，应进行影像学检查以明确是否有非典型股骨骨折。

1.2 雌激素及选择性雌激素受体调节剂(SERMs) 雌激素可以通过与骨组织中的雌激素受体α结合而抑制破骨细胞的活性，平衡骨重塑，维持机体的骨代谢平衡。绝经后女性的雌激素水平急剧下降，骨代谢平衡状态被打破，骨流失明显加快，故雌激素替代疗法适用于这一类患者，但长期使用雌激素会造成乳腺癌、静脉血栓形成和卒中等严重的副作用[9]。SERMs与雌激素受体具有高度亲和力，在不同靶器官中可以表现为雌激素激动和(或)拮抗剂的作用，在骨组织中发挥雌激素激动的作用改善骨质疏松症，而在子宫和乳腺组织中发挥雌激素拮抗剂的作用减少相应副作用的发生[5]。目前美国食品药品监督管理局(FDA)仅批准两种SERMs用于骨质疏松症的预防和治疗：雷洛昔芬和巴多昔芬。虽然SERMs可以降低患者脊椎骨折的风险，但在髋部和非脊柱骨骨折方面却没有显示出相似的疗效[10]。此外，静脉血栓、卒中的发生率增加可能是该类药物长期使用中需关注的一个问题[11]，故非脊柱骨骨折及静脉血栓高风险的骨质疏松症患者建议慎用SERMs。

1.3 核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)抑制剂 RANKL是破骨细胞维持其结构、功能和存活所必需的一种跨膜蛋白。核因子-κB受体活化因子(RANK)表达于破骨细胞及其前体细胞膜，可与RANKL结合激活NF-κB信号通路促进破骨细胞成熟及骨吸收[12]。地舒单抗(denosumab)是一种可与RANKL结合的人IgG2单克隆抗体，并阻断RANKL与RANK结合进而抑制破骨细胞的成熟。糖尿病患者未来血运重建评价:多支病变的最佳治疗策略研究显示，相较于安慰剂组，denosumab可明显增加患者的骨密度，且绝经后女性使用denosumab治疗3年后，椎体骨折、非椎体骨折及髋部骨折风险分别降低68%、40%和20%[13]。在糖皮质激素导致的骨质疏松症患者的研究中，与利塞膦酸钠相比，denosumab可显著增加椎体和髋部的骨密度[14]。尽管denosumab耐受性和疗效良好，但其长期使用也有类似双膦酸盐的副作用，如非典型股骨骨折、下颌骨坏死等，且同时服用免疫抑制剂或免疫系统受损的患者如加用denosumab发生严重感染的风险增加，此类患者使用denosumab前需充分考虑效益-风险比。

1.4 降钙素(CT) 降钙素是一种由天然的32个氨基酸组成的多肽，由甲状腺C细胞分泌，可抑制破骨细胞的活性及骨溶解。鲑降钙素与人降钙素受体的亲和力是人降钙素的40倍,故在临床治疗中鲑降钙素比人降钙素应用更为广泛。据欧洲药品管理局人用药机构委员会报告，长期使用鲑降钙素口服或鼻喷剂型与恶性肿瘤发生风险轻微增加有关，但目前仍无法肯定其确切关系，故建议连续使用鲑降钙素时间不要超过3个月。临床上一般用于缓解骨质疏松性骨折的急性疼痛[15]。

2 促进骨形成的药物

甲状旁腺素(PTH)和甲状旁腺素相关肽(PTHrP)均通过与PTH1受体结合发挥调节骨代谢的作用。PTH1受体有两种不同高亲和力的构象，分别为R0(负责长时间激活)和RG(负责间歇性激活)[16]。PTH1受体持续激活时会增加骨吸收，而间歇性激活时则会增加骨形成。FDA批准了两种甲状旁腺素类似物(PTHa)用于骨质疏松症的治疗：重组人甲状旁腺素氨基端1-34活性片段特立帕肽(Teripartide)和甲状旁腺素相关肽类似物阿巴洛肽(Abaloparatide)。一项为期24个月的RCT研究显示，与利塞膦酸钠相比，特立帕肽可显著降低患者椎体骨折的风险[17]。对糖皮质激素导致的骨质疏松症患者的研究显示，与阿仑膦酸钠相比，特立帕肽可明显增加患者的骨密度[18]。对绝经后女性骨质疏松症患者研究显示，阿巴洛肽可显著改善所有部位的骨密度，并可使椎体和非椎体骨折的风险下降86%和43%[19]。然而动物实验显示无论是特立帕肽还是阿巴洛肽均会增加大鼠骨肉瘤的发病率[20-21]，因此PTHa类药物的使用时长建议不超过24个月，一些具有骨肉瘤潜在风险的患者也应避免使用该类药物。

3 其他机制类药物

3.1 活性维生素D及其类似物 不需经肾脏1α羟化酶羟化即有活性，包括α骨化醇、骨化三醇及艾地骨化醇，前两者目前在临床上应用比较广泛，艾地骨化醇(eldecalcitol)为活性维生素D3的衍生物，现已在我国获批用于治疗骨质疏松症。活性维生素D及其类似物主要适用于老年人，肾功能减退患者及1α羟化酶缺乏的患者，具有提高骨密度、预防跌倒、减少骨折风险的作用[22-23]。用药期间需要定期监测血钙、尿钙水平。

3.2 抗骨硬化蛋白单克隆抗体 骨硬化蛋白(sclerostin)是由骨细胞分泌的一种糖蛋白，可通过拮抗Wnt途径抑制成骨细胞的分化，也可通过RANKL通路促进破骨细胞的激活[24]。Romosozumab是一种抗骨硬化蛋白的单克隆抗体，不仅可以上调Wnt途径增加骨形成，还可以阻断RANKL通路降低骨吸收[25]。FRAME研究显示，绝经后骨质疏松妇女使用Romosozumab治疗12个月后，脊柱和髋部骨密度分别增加13.3%和6.8%，脊柱骨折和非椎体骨折风险降低73%和25%[26]。ARCH研究也显示，与阿仑膦酸钠相比，Romosozumab可显著改善骨质疏松症妇女的骨密度及骨折风险[27]。BRIDGE研究显示在男性骨质疏松症患者中，Romosozumab仍可以很好地改善腰椎及髋部的骨密度[28]。然而在这3个研究中，Romosozumab治疗组心血管不良事件的发生率明显增高，故Romosozumab具有潜在的增加心脏病发作、脑卒中和心血管死亡的风险，使用时应权衡Romosozumab在伴有心血管疾病患者的收益/风险比，未来也需要更多的临床数据来进一步评估该药的心血管安全性。

3.3 四烯甲萘醌 维生素K2的一种同型物，即可促进骨形成，又具有一定抑制骨吸收的作用。服用华法林的患者禁用。

3.4 雷奈酸锶 为合成的锶盐，能同时作用于成骨细胞和破骨细胞，具有促进骨形成和抑制骨吸收的双重作用。研究显示，雷奈酸锶可降低椎体和非椎体骨折发生风险[29]。2014年欧洲药品管理局发布的雷奈酸锶评估报告显示，鉴于雷奈酸锶可能引起严重的心脑血管不良反应，因此该药仅用于无法使用其他药物的严重骨质疏松症患者。

4 中医中药

多以改善症状为主，常用的中成药主要包括骨碎补总黄酮、淫羊藿苷和人工虎骨粉等。

5 用药疗程及方案

5.1 治疗疗程 双膦酸盐类药物长期使用会增加罕见不良反应的发生风险，因此我国《原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)》建议[30]，口服双膦酸盐治疗5年或静脉双膦酸盐治疗3年后应评估骨折风险，如为高风险应继续使用双膦酸盐或换用其他抗骨质疏松症药物，如为低风险则可以考虑实施药物假期。2020年AACE/ACE发布的绝经后骨质疏松症的诊断和治疗指南建议[31]，对于极高骨折风险人群，口服双膦酸盐的疗程可延至10年，唑来膦酸治疗疗程可延至6年，但对于非双膦酸盐类的骨吸收抑制剂无药物假期。特立帕肽或阿巴洛肽疗程不应超过2年，Romosozumab疗程不超过1年。

5.2 联合和序贯治疗 不同抗骨质疏松药物的作用机制不同，将抑制骨吸收和促进骨形成的药物联合用于抗骨质疏松症治疗似乎更为有效，然而目前并不能确定这种联合用药对降低骨折风险的作用，且从成本-获益角度不推荐该联合用药。除双膦酸盐药物外，其他抗骨质疏松药物一旦停止应用，疗效就会快速下降；为了避免停药所致的中断效应，序贯治疗是必要的。一项研究显示在停用Denosumab或SERMs后，使用双膦酸盐类药物继续抗骨质疏松治疗可以防止骨重塑率的快速增长[32]。ARCH研究也显示Romosozumab治疗后改为阿仑膦酸继续抗骨质疏松治疗，阿仑膦酸可维持Romosozumab治疗期间的骨密度增加等[27]，这也表明不同作用机制的药物进行序贯治疗可进一步改善或维持骨量并发挥抗骨折疗效。由于骨形成促进剂及Romosozumab均有疗程限制，因此在这两类药物停药后应序贯骨吸收抑制剂。另外，骨吸收抑制剂治疗疗程过长，失效或存在不良反应时也应考虑序贯治疗。

6 总结

随着对骨质疏松症研究的不断深入，越来越多的信号通路及作用靶点不断被发现，新型抗骨质疏松症药物也逐步多样化。然而对于新型药物的副作用和长期疗效的担忧导致临床上大量骨质疏松症患者的治疗不充分。因此，临床医生应当全面了解新型抗骨质疏松药物的作用机制、相关副作用、预防骨折的最佳治疗时间以及不同药物治疗的序贯顺序，为骨质疏松症患者提供个体化的精准治疗。