老年人胃食管反流病治疗药物的选择

黄益洲，余跃

中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)消化内科，合肥 230001

近年来，随着生活方式的改变及人口老龄化的加速，胃食管反流病(GERD)患病率随着年龄的增长而增加，且65岁以上为GERD相对高发人群[1]。然而，不同的老年患者出现症状的频率可能有所不同。研究显示，65岁以上的男性中有8%、女性中有15%每日都会出现GERD症状[2]。老年GERD患者常出现如呕吐、厌食、吞咽困难、呼吸道症状、呃逆、消化不良和餐后饱满等非典型症状，且往往同时患有多种疾病，这将导致GERD临床症状的多样性[2]。因此，规范老年GERD患者的药物治疗极为必要。目前治疗GERD的药物主要包括抗酸药、抑酸药、促胃肠动力药、神经调节药物等，最终以食管黏膜的愈合和生活质量的改善为其治疗目标[3]。

1 抗酸药

在更有效的抗酸药物出现之前，碳酸钙、铝碳酸镁、氢氧化铝和氢氧化镁等抗酸剂被认为是治疗与胃酸过多相关性疾病的首选药物。研究证实，胆汁酸能与胃酸一起形成协同作用，从而损伤食管黏膜。铝碳酸镁的主要构成物是氢氧化镁、碳酸盐和水，其独特的层状网络结构可充分中和胃酸，从而减轻GERD症状[4]。海藻酸盐在数分钟内即可形成一种黏稠的中性凝胶，从而保护胃食管黏膜，研究证实，使用加有海藻酸盐成分的盖胃平能有效减少肥胖患者餐后反流的次数及程度，因此，老年肥胖患者在选用抗酸剂时可优先考虑盖胃平[5]。黏膜保护剂如硫糖铝、各类铋剂等可以覆盖在胃及食管黏膜表面，从而形成1种抵御酸和胃蛋白酶的保护性屏障，并且能中和胃酸、吸附胃蛋白酶和胆汁酸，促进溃疡的愈合，但临床常采用联合用药。由于抗酸剂和硫糖铝要在1天中服用多次，因此对于依从性较差的老年患者不推荐使用。此外，抗酸药可能会加重便秘，合并有便秘的老年GERD 患者应慎用该类药物，以防出现机械性肠梗阻[6]。

2 H2受体拮抗剂(H2RA)

H2RA是基于通过阻断胃壁细胞H2受体来达到抑制胃酸分泌的效果，其抑制基础和夜间胃酸分泌较为突出，但药效时间短，易产生耐药性。西咪替丁作为第一代H2RA，能明显地抑制多种刺激引起的胃酸分泌，但长期服用后所致不良反应较多，可以通过影响肝脏细胞色素(CYP)P450酶系统来影响其他药物(如华法林、茶碱和苯妥英钠)的代谢。雷尼替丁是第二代H2RA，抑酸作用显著高于西咪替丁。雷尼替丁主要通过肾脏代谢，对肝药酶的抑制作用较西咪替丁弱，对于有肝功能不全的老年GERD患者可考虑使用雷尼替丁。法莫替丁和尼扎替丁为第三代H2RA，在抑制胃酸分泌的同时也能抑制胃蛋白酶的分泌，因不与细胞色素P450酶作用，因此不会发生肝药代谢抑制所产生的药物相互作用，可以应用于反流症状较重的老年GERD患者。罗沙替丁作为第四代H2RA，极少出现粒细胞缺乏、肝功能异常及头痛等神经系统的不良反应，同时也不会干扰茶碱等药物在肝脏内的代谢[7]。H2RA的疗效仅限于病情严重程度较轻的GERD，在有黏膜损害，如糜烂性食管炎、巴雷特食管(BE)和GERD并发症的老年人中，H2RA促进食管黏膜愈合的能力不如质子泵抑制剂(PPI)，因此在老年GERD患者中使用H2RA要比在年轻患者中使用要少得多[8]。有证据表明，H2RA可能导致老年人神志不清和认知障碍，在伴有精神疾病的GERD患者中应该避免使用[9]。

3 PPI

PPI能有效缓解不同年龄段的GERD临床症状，是治疗GERD的首选药物[10]。大多数PPI的血浆清除率随着年龄的增长而降低。老年患者可能需要比年轻人更低的PPI剂量就能达到理想的抑酸水平。对于老年GERD患者来说，每天只服用1次PPI药物的依从性明显高于其他抗反流药物，这有利于控制疾病的发展。

3.1 奥美拉唑 奥美拉唑是最早应用于临床的第一代PPI，对基础胃酸及食物、胃泌素所引起的胃酸分泌有明显的抑制作用，能最大程度控制胃内pH值，减少反流。奥美拉唑能通过影响肝药酶活性，使得华法林、地西泮、苯妥英钠等药物代谢减慢。其代谢产物可损害肾脏排泄功能，引起血肌酐升高、尿量减少、血尿等急性肾炎的表现。此外，长期服用奥美拉唑可致既往存在的焦虑、抑郁症状加重，老年GERD患者使用奥美拉唑时应加以注意，尤其是合并有肝肾功能不全和精神障碍的老年患者，应避免使用奥美拉唑，以免造成更严重的损伤。

3.2 兰索拉唑 第二代PPI以兰索拉唑为代表，其生物利用率较奥美拉唑提高了近30%，且与H+-K+-ATP酶有3个结合点，抑制胃酸分泌的效果更快更明显。兰索拉唑抑制胃酸分泌作用呈剂量依赖性，在使用过程中出现的不良反应与奥美拉唑类似，极少会出现贫血、白细胞减少等症状。

3.3 泮托拉唑 为第三代PPI，其抑酸作用与奥美拉唑相同，与血浆蛋白的结合率为98%，且较前两代具有更好的靶向性，能产生更强的抑胃酸效果。泮托拉唑在代谢过程中不与肝细胞色素P450酶作用，因此不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，从而避免一些药物间的相互作用。其不良反应与奥美拉唑相似，在大剂量使用时可出现粒细胞降低、转氨酶升高、肾功能改变等表现。因此，老年GERD患者使用兰索拉唑、泮托拉唑时，应避免超剂量使用。

3.4 雷贝拉唑、埃索美拉唑及艾普拉唑 雷贝拉唑、埃索美拉唑及艾普拉唑作为新一代PPI，其优势在于能持续提高胃内pH值。

3.4.1 雷贝拉唑 对血浆内胃泌素水平影响较小，对幽门螺杆菌有强烈的抑制作用。雷贝拉唑通过非酶代谢途径分解，与其他药物间相互影响较小，合并有肝损伤的老年GERD患者应用PPI时可考虑选用雷贝拉唑。其常见的不良反应包括腹泻、恶心和头痛，这些症状在停药后均可消失。

3.4.2 埃索美拉唑 是奥美拉唑的S-构型旋光异构体，其血药浓度与生物利用度均高于奥美拉唑，可通过特异性靶向作用于H+-K+-ATP酶，抑酸效果稳定，对基础胃酸分泌和各类刺激引起的胃酸分泌均可抑制。不良反应的发生与剂量并无相关性，在使用本药治疗期间，胃酸分泌减少可使血清胃泌素增高，且在部分长期服用的患者中，可观察到肠嗜铬样细胞的增多。

3.4.3 艾普拉唑 产生的抑酸效果较埃索美拉唑更加显著和持久，抑酸活性与奥美拉唑相比更高，半衰期更长。该药主要经肝脏代谢，常见有腹泻、头晕头痛、肝功能异常等不良反应。研究发现老年GERD患者使用艾普拉唑治疗4周后，其有效性和安全性与其他年龄段患者相比并无明显区别，但由于本药抑制胃酸分泌的作用过强，因此不宜长期服用[11]。

3.5 钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB) P-CAB通过可逆性竞争K+与H+-K+-ATP酶的结合来影响胃酸的分泌，其对激活和静止状态的质子泵均有较强的抑制作用。P-CAB起效迅速，首剂即可达到最大抑酸效果，而相对于传统PPI则需要数日才能达到稳定抑酸的水平。P-CAB 在治疗胃溃疡和糜烂性食管炎方面优于兰索拉唑，且在长期维持治疗中耐受性良好[12-13]。在老年GERD患者中P-CAB的临床效果仍有待证实。

由于GERD是一种慢性疾病，使用反流症状的严重程度和频率来评估老年患者病情并不可靠，因此大多数老年GERD患者需要长期维持治疗[10]。研究显示，停止使用PPI后重度食管炎患者更易复发，而长期维持治疗能更好地促进食管黏膜的愈合[10,14]。

4 促胃肠动力药

老年人的GERD症状是由于胃肠二次蠕动减少和反流清除不良而产生，促动力药物符合老年患者的药物选择[15]。枸橼酸莫沙必利联合PPI能有效改善单用PPI治疗无效的非糜烂性反流病(NERD)患者反流症状[16]。伊托必利能有效改善临床症状和减少GERD患者的病理性酸反流[17]。因此，对于反流症状较重的老年患者可考虑PPI与莫沙必利或伊托必利联合使用，可使症状得到迅速改善，提高患者就诊满意度。

GERD的主要发病机制被认为与一过性食管下括约肌松弛(TLESR)有关，而巴氯芬已被证明可以降低健康人和反流性食管炎患者餐后TLESR发生率，从而减少反流发作的次数。然而，对于伴有精神病史或伴有脑血管疾病(如脑卒中)的老年患者，巴氯芬的不良反应可能显得尤为突出[18]。同时，老年患者须谨慎使用甲氧氯普胺，该药可能导致中枢神经系统不良反应，包括嗜睡、神志不清、失眠和迟发性运动障碍[19]。因此，对于合并有精神症状的老年患者，不推荐使用巴氯芬或胃复安等能跨越血脑屏障的药物。相比之下，多潘立酮是老年人首选的促动力药，因为它不会通过血脑屏障，所以产生的不良反应较少，然而，在使用过程中可能会出现溢乳和乳房胀痛等情况，也有出现心律失常的报道，通常在停药后即可恢复正常[15]。

5 神经调节药物

内脏高敏感性是导致老年难治性GERD的重要原因，主要表现在食管对酸敏感性增加。针对难治性GERD的症状，神经调节药物常被作为联合或替代PPI治疗的药物选择，常用药物包括三环类抗抑郁药(如阿米替林、丙米嗪)和5-羟色胺再摄取抑制剂(如西酞普兰、盐酸舍曲林片、帕罗西汀)、氟哌噻吨美利曲辛片等。伴有食管外症状的老年GERD患者的焦虑、抑郁发生率更高，而在PPI的基础上加用氟哌噻吨美利曲辛片，可有效缓解胃食管反流症状，并改善患者的精神状态[20]。

虽然神经调节药物在改善GERD症状方面优于安慰剂，且能够显著改善患者的生活质量和对GERD症状的耐受性，但目前仍缺乏对于老年患者内脏高敏感性的研究。该类药物的不良反应主要与药物剂量有关，老年患者也要遵循从小剂量起步应用的原则，在应用小剂量有效时就应避免较大剂量，并且神经调节药物的远期疗效仍需进一步探究。

6 小结

GERD在老年人群中十分常见，并且症状不典型，通常不能将症状作为评价该病严重程度的指标。老年GERD患者治疗通常会因并发症的增加和各种药物的同时使用而变得复杂，PPI作为GERD治疗的首选药物，在控制症状、预防并发症和提高生活质量方面同样在老年GERD患者中取得良好的效果。虽然PPI导致严重不良反应在老年患者中少见，但可能会发生潜在的药物相互作用，特别是同时接受多种药物治疗的老年患者。此外，还可以考虑对老年GERD患者使用H2RA和促胃肠动力药等，但要注意药物的不良反应情况。