恶性肿瘤患者心房颤动的发生机制及预防措施

王苑,曾学寨,刘德平

1.北京医院 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730;2.中国医学科学院北京协和医学院研究生院

随着肿瘤筛查和治疗技术的发展，恶性肿瘤患者的生存时间不断延长,恶性肿瘤患者合并心血管疾病的比例也越来越多[1]。心房颤动是恶性肿瘤患者比较常见的心血管疾病。恶性肿瘤本身可以导致心房颤动[2]，同时，恶性肿瘤的治疗方式(手术治疗、化学治疗和放射治疗)也容易诱发心房颤动[3-6]。恶性肿瘤患者在治疗过程中该如何预防心房颤动的发生，目前并没有给出明确的指导意见。本综述总结了近期的有关恶性肿瘤和心房颤动的文献，简述了恶性肿瘤患者心房颤动的发生机制，并对恶性肿瘤患者发生心房颤动的预防措施提出建议。

1 流行病学特征

心房颤动是常见的心律失常疾病，它的发病率受年龄、心脏基础疾病等多种因素影响。55岁以下的普通人群的心房颤动发病率为0.1%，85岁以上人群的心房颤动发病率高达10%[7]。恶性肿瘤患者的心房颤动发病率则明显高于普通人群，为3%～20%[8-10]，这些差异主要和研究纳入的人群、样本量、肿瘤类别，以及治疗方式和随访时间等因素相关[11-13]。丹麦一项研究显示，恶性肿瘤患者的心房颤动发病率为17.4/1 000人年，对于不同种类的恶性肿瘤患者，其心房颤动发病率都明显高于普通人群[14]。在恶性肿瘤诊断后的3个月内患者发生心房颤动的风险最高，在3个月后心房颤动的风险逐渐下降[9,15]。也有研究显示，早期乳腺癌患者在随访第1年内和5年后的心房颤动发病率明显升高[11]，造成这种差异的主要原因可能是研究对象不同。恶性肿瘤的治疗方式可增加心房颤动的发病率。研究表明，恶性肿瘤和心脏病存在共同的危险因素，如高龄、肥胖、糖尿病和吸烟等[16]。2%～5%的癌症患者在刚诊断肿瘤的时候就已经发现有心房颤动[17]。心房颤动发病风险与肿瘤的治疗方式、患者的身体状况以及肿瘤的状态有关。手术切除、放射治疗和化疗药物引起心脏毒性反应和系统性炎症反应都是心房颤动发生的危险因素。高龄和既往有心血管疾病的恶性肿瘤患者心房颤动发生风险明显高于无心脏基础疾病的恶性肿瘤患者[1,18-20]。在晚期恶性肿瘤患者中，合并心房颤动的比例达8.74%，肺癌患者比其他类型的恶性肿瘤患者更容易发生心房颤动，恶性肿瘤患者在出现淋巴结转移和肺转移时，其心房颤动风险也明显增加。

2 病理生理学机制

恶性肿瘤可能通过几个不同的途径促进心房颤动的发生。肿瘤相关的炎症反应可促进心房重构，继而引起心房颤动。恶性肿瘤患者往往伴随着炎症反应和氧化应激，过多的氧自由基可引起心脏的结构和电生理改变，从而导致心房颤动的发生。恶性肿瘤细胞可表达C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α等一系列和心房颤动相关的炎症因子[21]；炎症反应影响着心房颤动的发生和进展。研究发现，血浆中的高水平CRP可以预测心房颤动的复发。在心脏复律后，血浆CRP水平则明显下降。研究发现，癌症患者血液内某些高水平的microRNA可能会导致心房纤维化，损害心脏传导功能，进而导致心房颤动[22]。恶性肿瘤引起心房颤动的另一个常见的病理生理机制是疼痛、营养不良、情绪或身体应激反应等引起的交感神经功能紊乱。肿瘤引起的代谢或电解质异常、体液失衡或感染也是心房颤动发生的常见危险因素。另外，肿瘤侵犯、转移至心脏及其邻近组织也容易促进心房颤动的发生[2,23-24]。肿瘤可引起的内分泌功能紊乱和高凝状态；某些特殊类型的肿瘤导致内分泌功能失调及副肿瘤综合征，比如甲状腺癌引起的甲状腺功能亢进症可以导致房性心律失常的发生。实验研究显示，恶性肿瘤高凝状态可使肺循环产生微血栓，使小鼠右心循环压力升高，进而引起心房颤动。

3 肿瘤治疗与心房颤动

恶性肿瘤的治疗与心房颤动关系密切，在癌症患者接受积极治疗时心房颤动尤其多见。手术、低氧血症和脓毒血症等外在应激是癌症患者发生继发性心房颤动的常见诱因。化学治疗药物如烷化剂、蒽环霉素、激素和某些靶向药物可引起心脏毒性反应，主要机制包括电解质紊乱、溶酶体和线粒体损伤、心包疾病、炎症反应和细胞凋亡等[4-5,25]。多种抗肿瘤治疗可能会协同增加心脏毒性反应，尤其是放射治疗联合化学药物治疗，比单纯化疗更易诱发心房颤动[6,26]。

3.1 手术治疗 食管手术可损伤心房和自主神经纤维，从而引发心房颤动[21,27]。肺切除术后的肺静脉残端是潜在的心脏异位起搏点。肺叶切除术后，心房细胞KCNE1(钾通道亚单位)表达下调，心房细胞外向电流增加，动作电位时程缩短，容易诱发心房颤动。而肺癌切除术中单侧肺通气可造成氧化应激，心房ATP的产生和消耗不匹配，造成线粒体功能障碍，这可能与心房颤动发生有关联。术后感染和低氧血症也可产生氧化应激反应，炎症因子如CRP、IL-2、IL-6、IL-8大量增加，导致心房颤动发生[21,27]。术前未发现的心脏潜在疾患可能也是术后心房颤动的危险因素之一[27]。

4%～30%的恶性肿瘤患者在手术后出现心房颤动[4,28]，该研究中的手术均为非心脏部位的手术，心脏恶性肿瘤患者术后的心房颤动发病率可能更高。肺癌患者和食管癌患者的术后心房颤动发生率也明显高于其他部位的恶性肿瘤患者。意大利的一项手术调查结果显示，肺癌切除术后的心房颤动发生率为20%，这项研究一共纳入320例肺癌患者，这些患者的术前血液N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)水平均明显升高，因此，这些患者可能在术前就存在心脏基础病变[29]。另一项观察性研究纳入了583例食管癌手术治疗的患者，中位随访时间50.7个月，发现共有63例(10.8%)患者在术后出现心房颤动[28]。与之相对应的是，腹部手术后患者的心房颤动发生率仅有6.6%[30]。老龄、男性和多病共存(心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞肺疾病和肥胖)是患者术后发生心房颤动的主要危险因素[21,28,31-34]。而在肿瘤治疗方面，开放术式、术中输血、术野范围扩大和手术前进行新辅助化疗则是重要的危险因素。患者术后出现心房颤动通常意味着预后不良，术后并发症的发生率增加，病死率也明显增加。

3.2 化学药物治疗 在临床抗肿瘤治疗过程中，酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼是常见的诱发心房颤动的化疗药物。它被用于治疗慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤和原发性巨球蛋白血症等恶性疾病。有研究发现，依鲁替尼可增加氧自由基的产生，导致氧化和炎性损伤[35-36]；有心肌毒性作用，诱导心肌纤维化，促进心肌细胞钙离子代谢紊乱，导致心房颤动的发生。据统计，依鲁替尼可使心房颤动发生风险增加3倍以上[37]。在有关依鲁替尼的临床随机试验中，标准治疗剂量(420～560 mg/d)的条件下，患者的心房颤动发病率为3.6%～7.2%，其中未见明显的剂量反应关系[38-39]。研究还发现，依鲁替尼诱导的心房颤动主要发生在老年患者，表现为阵发性或持续性心房颤动。心房颤动的中位发生时间在依鲁替尼治疗后的3.8个月，其中76%的心房颤动病例在治疗开始后的第1年内发生[40]。

另外一类容易诱发心房颤动的化疗药物是以顺铂和美法仑为代表的烷化剂[20,41]，顺铂可以影响细胞膜的转运功能，诱导氧化应激和线粒体功能损伤，导致电解质紊乱和炎症反应的发生。顺铂还可以通过肾脏毒性作用引起电解质紊乱，造成低镁血症和低钾血症，进而诱发急性心房颤动；大约15.5%的患者在使用烷化剂治疗后出现心房颤动[41]。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶拮抗剂夹竹桃麻素，可通过抗氧化应激来减轻顺铂引起的心脏毒性，增强心房电重构和结构性重构，可预防心房颤动的发生。美法仑的不良反应主要有潜在心脏毒性，可导致心包功能、左心功能及肾功能障碍。

蒽环霉素也是一种常见的致心律失常的抗肿瘤药物，可导致心力衰竭，从而使患者的心房颤动风险增加。一项有关蒽环霉素的研究纳入了249例无心肌病的淋巴瘤患者，研究发现，蒽环霉素化疗后发生心房颤动的患者占6%。在蒽环霉素标准剂量下，其治疗过程中可出现急性阵发性心房颤动，也可以表现为在治疗结束后延迟一段时间再出现心房颤动。如果在蒽环霉素治疗后的第8个月和第36个月之间发生过阵发性心房颤动，则患者再次出现持续性心房颤动的可能性很大(80%)[42]。

3.3 放射治疗 恶性肿瘤的放射疗法是心房颤动发生的独立危险因素[43]。放射治疗导致心房颤动的病理生理机制主要是对肿瘤组织进行放疗时，射线“波及”心脏组织导致心肌纤维化。在心脏毒性和心肌损害方面，放疗和化疗具有协同作用。对于进行左侧乳腺放疗和药物化疗的患者，其心房颤动发生风险明显高于单纯化疗的患者。另一项食管鳞癌患者的三期临床试验显示，食管癌切除术结合放化疗造成的心律失常风险明显高于单纯手术治疗[27]。研究发现，放射剂量增加与食管癌术后心房颤动发病率升高有一定的关系[44]。射线的剂量、化疗强度对心脏结构的影响需要进一步研究。

4 心房颤动的预防

由于肿瘤、心力衰竭和缺血性心脏病彼此密切联系，均可导致心房颤动的发生。因此，对于心血管疾病高风险患者和结构性心脏病患者，其心房颤动预防措施应与未患肿瘤的普通人群相同，戒烟、限酒，每日适量运动，控制体重和血压[45]。

术前进行超声心动图检查有助于评估术后心房颤动的发生风险，如果超声心动图提示左心房内径(LAD)≥36 mm和经左房室瓣左心室舒张早期血流速度/舒张早期左房室瓣环运动速度(E/e′)≥8.4，则表明患者术后心房颤动发病率明显增加[17,46]。在保证手术效果的前提下，应尽量避免开放术式，以减少手术损伤，这有助于降低术后心房颤动的发生率。有研究结果显示，和传统术式相比，食管癌微创切除术可降低术后心房颤动发生风险，而不影响患者的生存率[47]。有学者建议：对于有心房颤动高危风险的早期肺癌患者，应考虑不予切除纵隔淋巴结，减少术后心房颤动的发生率[48]。对于进行肺叶切除术的肺癌患者，在肺静脉周围局部浸润利多卡因可以减少术后心房颤动的发生。这可能与利多卡因对自主神经系统的作用有关[49]。但这是小样本人群(n=81)非随机试验，有待于进一步的研究证实。手术结束后，血管紧张素受体拮抗剂和β受体拮抗剂可能对心房颤动的发生有一定的预防作用[30]。研究显示，对于肺癌术后NT-proBNP 升高的患者，氯沙坦和美托洛尔能降低术后心房颤动的发生率[29]。

5 结论

恶性肿瘤患者的心房颤动发病率明显高于普通人群。恶性肿瘤主要通过炎症反应、氧化应激和交感神经功能紊乱等因素导致心房颤动。恶性肿瘤的治疗方式如手术、化学治疗和放射治疗也是诱发心房颤动的重要因素。恶性肿瘤患者心房颤动的发生机制尚不明确，需要肿瘤心血管病学团队进一步研究，指导临床上选择合适的治疗方案，尽量减少手术给身体带来的创伤以及避免心脏毒性作用大的化疗药物，以预防心房颤动的发生。