结直肠癌患者肌肉减少症的研究进展

贺育华 杨婕

(四川大学华西护理学院/四川大学华西医院胃肠外科，四川 成都 610041)

肌肉减少症是一种以肌肉质量和力量丧失为特征的综合征[1]。这种骨骼肌的改变在临床上常表现为机体功能的障碍并因此影响到患者的活动能力，增加跌倒和骨折等意外伤害风险，同时减缓了患者的康复过程，增加医疗成本[2]。现阶段，医学界对于肌肉减少症的关注主要集中于老年患者[3-4]。事实上，肿瘤患者因持续的慢性炎症反应易发癌性恶液质，机体转变为低合成/高分解代谢状态，致使肌肉减少症在癌症患者中流行[5]。结直肠癌患者还常合并有消化吸收及营养不良等问题[6-7]，致使肌肉减少症的发生率更高。数据[8-10]显示，结直肠癌患者已成为肌肉减少症的高发人群，其术前肌肉减少症的发生率为15%～60%。截至目前，国外学者就结直肠癌肌肉减少症已开展了大量的相关研究，而国内尚未引起足够重视。鉴于此，本文就肌肉减少症的定义、评估及诊断标准、不同国家和地区结直肠癌患者术前肌肉减少症的发生现状，以及肌肉减少症对结直肠癌手术患者预后的影响等进行梳理和综述，旨在明确肌肉减少症评估在结直肠癌患者中的重要临床价值，为后续开展肌肉减少症的筛查及管理提供实证依据。

1 肌肉减少症的定义

“sarcopenia”一词最早源于希腊语“sarx”和“penia”，意为肌肉流失。受翻译的影响，医学界最初对于肌肉减少症的认识局限于肌肉力量的减弱。事实上，仅凭肌肉力量来定义这一疾病是片面的。随着人口老龄化进程以及肿瘤疾病的发生发展，学者们对肌肉减少症有了更为深入的研究。2010 年，欧洲老年人肌肉减少症工作组(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)提出了肌肉减少症定义的欧洲共识：即肌肉减少症是进行性与广泛性的骨骼肌质量及力量下降，以及由此导致的身体残疾、生活质量下降及死亡等不良后果的综合征[1]。2019 年，肌肉减少症亚洲工作组(Asian Working Group on Sarcopenia in Older People，AWGSOP)也明确强调同时还要存在肌肉力量和/或躯体功能下降。

2 肌肉减少症的评估及诊断

肌肉减少症的诊断，需基于对个体肌肉量、肌力以及身体功能3个方面的评估。

2.1肌肉量的评估 对于肌肉量的评估可选用双能X线吸收法(dualenergy X-ray absorptiometry，DXA) 、CT法、核磁法和生物电阻抗方法(bioelectrical impedance analysis，BIA)。其中， DXA是公认的筛查肌肉减少症的方法之一；CT法较DXA更为准确、可靠，但是费用成本增高，对患者的辐射也更大，对操作者的专业要求度较高；核磁法对软组织有较高的分辨率，因而作为骨骼肌形态学测量和成分分析的金标准，但佩戴有金属装置会限制其使用。BIA属于非侵入性的人体成分分析方法，其优势在于设备便携、价格低廉和无辐射，但易受到机体含水量的影响。

2.2肌力的评估 肌力的评估方法包括膝曲伸试验、手握力以及呼气流速峰值等[11]。其中手握力测定最为简便，使用也最为广泛。

2.3身体功能的评估 可采用4 m或6 m常态步速测定(日常步速行走4 m或6 m计算其平均步速)、倚立测试(30 s内在椅子上站起-坐下的次数)、起立行走测试(站起-行走3 m后-转身-走回-坐下的用时)、简易体能状况量表( Short Physical PerformanceBattery，SPPB)及400 m步行测试(以最快速度完成400 m步行所用的时间)等方法测定[1]。其中，4 m或6 m常态步速测定是目前使用最为广泛的身体功能评估方法。

2.4评估结果与诊断标准 目前各机构对于肌肉量下降、肌力下降以及身体功能下降的具体界定尚缺乏通用标准。而即便是同一机构，其诊断标准也在不断更新。根据最新的2019亚洲肌肉减少症诊断与治疗共识[12]，肌肉量下降的标准：(1)四肢骨骼肌指数。男性≤7.0 kg/m2，女性≤5.4 kg/m2。(2)BIA：男性≤7.0 kg/m2，女性≤5.7 kg/m2。肌力下降的判定标准：手握力男性<28 kg(2014年的标准为<24 kg)，女性<18 kg。身体功能下降的判定标准为：6 m步速<1.0 m/s(14年的标准为<0.8 m/s)或5次起坐时间≥12 s，或简易体能测量表得分≤9分。根据肌肉量、肌力以及身体功能评估的结果，可将肌肉减少症分为 2期:(1)肌肉减少症期：肌肉量减少，同时伴有肌力下降或身体功能下降。(2)重度肌肉减少症期:肌肉量、肌力以及身体功能均下降。而2018年欧洲老年人肌肉减少症工作组2次会议提出，肌肉量下降的标准为四肢骨骼肌含量男性<20 kg，女性<15 kg；或四肢骨骼肌指数男性≤7.0 kg/m2，女性≤6.0 kg/m2。肌力下降的判定标准为：手握力男性<27 kg，女性<16 kg；或倚立测试5次>15 s。身体功能下降的判定标准为：6 m步速(男性)<0.8 m/s或简易体能测量表得分≤8分或女性起立-行走测试≥20 s或400 m步行测试未完成或超过6 min。根据上述评估结果，仅肌力低下时认为可能存在肌肉减少症；肌力下降同时伴有肌肉量下降，可诊断肌肉减少症；肌力、肌量以及功能均下降，则有严重的肌肉减少症[2]。

3 结直肠癌患者肌肉减少症的发生率

回顾国内外文献[8-10,13-17]发现，目前对于结直肠癌患者肌肉减少症的报道多集中于术前阶段。选择这一时间窗的原因是：(1)结直肠癌术前均需进行CT检查以帮助明确肿瘤分期，因此，研究者们可利用术前CT成像数据，辅以软件勾勒出四肢骨骼肌，计算并获得四肢骨骼肌含量，从而明确有无肌肉含量的减少。(2)术前相对于术后可干预性更强，对于术前存在肌肉减少症的患者或许可以通过预康复加以调整。而关于术前肌肉减少症的发生率，并不乐观。一项日本的研究[9]显示，结直肠癌患者术前肌肉减少症的发生率高达25%～60%[10]，来自巴西国家癌症研究所的数据[8]显示，术前肌肉减少症发生率为15%。美国加利福尼亚州以及美国癌症治疗中心肌肉减少症的发生率分别为为46%[13]和41.49%[14]。英国佩斯利皇家亚历山大医院术前肌肉减少症的发生率为19.6%[15]。芬兰为59.8%[16]。而在中国，温州医科大学附属第一医院报道的发生率为24.5%[17]。

4 肌肉减少症对结直肠癌手术患者预后的影响

4.1对术后并发症的影响 肌肉减少症是术后总的并发症发生率的独立危险因素[9，17-20]。而关于肌肉减少症与某一具体并发症的关系，存在不同的观点。Olmez等[21]的研究发现，肌肉减少症与手术部位感染无相关性。尽管也有研究[22]提出，肌减少症对手术部位感染有负面影响，但其机制并没有合理的解释。与之相反，肌肉减少症与术后非手术部位感染显著相关[9]。其可能的机制是，细胞因子白介素-15(IL-15)在骨骼肌组织中高度表达，是自然杀伤细胞发育和生存所必需的。IL-15水平的降低导致免疫衰老，并被认为导致肌肉呈减少状态[23]。肌肉减少导致肠水肿，从而影响营养素的吸收和代谢，导致营养不良及其固有的感染风险增加[24-25]。研究[16]显示，肌肉减少症结肠癌患者术后心肺并发症发生率高于非肌肉减少症患者(6.3% VS 0.0%)，而肌肉减少症直肠癌患者术后肺炎的发生率更高(8.5% VS 0.0%)，可能与呼吸肌萎缩有关。而就术后吻合口瘘的发生率方面，最新的一项系统评价证实，肌肉减少症与吻合口瘘的发生没有明显关系[26]。此外，肌肉减少症是术后败血症的预测因素[19]。

4.2对生存率影响 DA Cunga LP等[27]对转移性结直肠癌患者进行研究，发现肌肉减少症患者的中位无进展生存期为7.2个月，非肌肉减少症患者为15.2个月，差异有统计学意义。在调整了转移病灶的数目、转移切除术和表现状态后，肌肉减少症患者的中位生存期为12.5个月，而非肌肉减少症患者的中位生存期为为36.7个月。其他类似研究[10,14-15,19,28-30]也多认为，肌肉减少症会降低患者生存期，增加术后死亡率。其可能的原因是：肌肉减少症表明患者的身体能力较差，使其对手术生理压力的适应能力下降，更容易发生并发症[31]。此外，肌肉减少症和虚弱之间的关系已经有了较好的记录[32]。低骨骼肌密度已被证明会促进更高的全身炎症(高中性粒细胞/淋巴细胞占比率和低白蛋白)，从而刺激肿瘤细胞增殖并导致更差的生存率[33]。

4.3对化疗毒性反应的影响 Chemama等[34]记录了97例连续接受肿瘤细胞减灭术(Cytoreductive Surgery,CRS)联合腹腔热灌注化疗(Hyperthermic Introperitoneal,HIPEC)患者的数据，在手术前2个月，通过计算机断层扫描使用L3肌肉指数对肌肉减少症进行评估，并记录这些患者在CRS-HIPEC之后的化疗毒性反应，结果发现，与非肌肉减少症患者相比，肌肉减少症患者的化疗毒性(57% VS 26%；P=0.004)，尤其是中性粒细胞减少症(36%VS 17%；P=0.04)的化疗毒性更为明显。Yang J等[35]也证实,肌肉减少症会增加转移性结直肠癌患者接受雷戈拉非尼治疗的剂量限制性毒性反应。上述研究对于如何减少化疗药物毒性反应具有很好的启示作用。传统的化疗药物化疗剂量计算方式多参考体表面积进行计算。未来，或将转化为利用骨骼肌质量计算化疗药物剂量，而对于合并肌肉减少症的患者或许可以通过注射白细胞生长因子予以早期干预，以减少化疗的毒性反应。

综上所述，肌肉减少症在结直肠癌术前患者中的发生率较高，对患者预后具有显著的负性影响，包括增加患者术后并发症的发生率，降低患者生存期以及增加化疗毒性反应。可见，肌肉减少症评估在结直肠癌患者中具有重要的临床价值。遗憾的是，国内学者目前对于结直肠癌肌肉减少症的关注度仍然较少，其中还不乏仅根据四肢骨骼肌含量来诊断肌肉减少症的情况，忽视了对受试者肌力以及身体功能状态的评估。因此，在未来研究以及临床实践中：(1)应参考EWGSOP 或 AWGSOP的推荐建议，规范各医疗机构对于肌肉减少症的筛查及诊疗路径。(2)应积极开展肌肉减少症的早期干预，特别是对于一些可逆性原因引起的肌肉减少症，应尽早纠正。已有研究[36]证实体育锻炼是肌肉减少症治疗的有效方法之一，通过术前预康复，如术前锻炼，可干预肌肉减少症并改善患者的临床结局[37]。(3)除影像学手段外，基于肌肉减少症病理生理机制的生物学标志物的探索，或许可为肌肉减少症的评估与监测提供新思路。有研究者提出了肌萎缩指数[即血清肌酐(Scr)×胱抑素((C)为基础的肾小球滤过率]的概念，并证实该指数与四肢骨骼肌质量有较强的相关性(r=0.537，P<0.001)，是大肠癌术后30 d并发症的独立危险因素。但相关生物学标志物的研究尚在处于初步探索阶段，有待于进一步考究。