miRNA－22在恶性肿瘤中的研究进展

贾西云，张自森

（郑州大学第五附属医院，肿瘤内科，河南 郑州 450000）

microRNAs（miRNAs）是真核生物中具有调控功能的内源性非编码RNA，大小为20～25个核苷酸，通过碱基互补配对的方式识别靶mRNA，从而降解靶mRNA或者阻遏靶mRNA的翻译。miRNA－22定位于染色体17p13，是被发现的第22个miRNA，越来越多的证据表明miRNA－22广泛参与恶性肿瘤的发生发展［1－4］。miRNA－22－3p和miRNA－22－5p分别来源于miRNA－22的3’端和5’端，是miRNA－22两种独立的成熟亚型，这两种亚型均能作为肿瘤基因或肿瘤抑制因子参与肿瘤发生发展。miRNA－22通过改变相关基因表达或受ceRNA调控，影响肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移、凋亡、化疗药物敏感性，其调控机制尚需进一步研究。本文对miRNA－22参与不同类型恶性肿瘤发生发展中的作用和潜在机制进行综述，为后续研究提供借鉴。

1 miRNA－22与胃癌

研究表明，miRNA－22在胃癌组织中表达显著低于癌旁组织，并与临床分期、淋巴结远处转移、患者总生存期相关［1，5－7］，胃癌患者外周血清中miRNA－22－3p的表达高于健康对照组［8］，贲门腺癌患者血清中miRNA－22－5p表达上调［9］，提示miRNA－22可以作为胃癌诊断、预后生物标志物。miRNA－22具有胃癌细胞生长调控作用，显著抑制胃癌细胞增殖，阻止G1－S细胞周期转换，并诱导细胞凋亡［10］。MYC基因可以通过调节PHF8抑制miRNA－22－3p表达，从而促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭［11］。转移相关肺腺癌转录本1（metastasis－associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）过表达可促进胃癌细胞增殖，抑制凋亡，而MALAT1负向调控miRNA－22－3p，miRNA－22－3p高表达可逆转MALAT1对胃癌细胞的促瘤作用［12］。Zhang等［13］也发现MALAT1基因敲除或miRNA－22－3p的过度表达则抑制了胃癌及其奥沙利铂耐药细胞的存活、增殖、耐药性，并诱导凋亡。LncRNA RGMB－AS1是一个促癌基因，RGMB－AS1上调抑制miRNA－22－3p的表达，RGMB－AS1通过调节miRNA－22－3p／NFIB轴促进胃癌进展［14］。此外，Li等［15］还发现幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）感染可抑制miRNA－22的表达，同时增强NLRP3的表达，而miRNA－22直接靶向NLRP3在体外和体内减弱Hp的致癌作用。由此可见，miRNA－22不仅具有诊断、预后预测价值，还调控胃癌增殖、转移、凋亡和耐药，可能是胃癌潜在生物治疗靶点。

2 miRNA－22与肺癌

在肺鳞状细胞癌中，miRNA－22的表达与肿瘤最大直径、淋巴结转移、血管浸润、TNM分期及患者生存时间相关［16］。Ling等［2］也发现miRNA－22在肺癌组织中的相对表达水平低于正常组织，转染miRNA－22表达质粒可显著抑制肺癌A549和H1299细胞活力和侵袭能力，显著降低裸鼠肿瘤体积和重量。miRNA－22过表达可靶向抑制Snail表达，通过上调E－cadherin水平、降低N－cadherin表达抑制肺癌细胞EMT和侵袭［17］。抑制miRNA－22可提高伊可替尼联合培美曲塞治疗非小细胞肺癌大鼠的疗效，抑制肿瘤生长和促进细胞凋亡［18］。miRNA－22－3p在肺癌组织中较正常肺组织明显下调，但与肿瘤分期S、分化及患者吸烟状况的临床特征无关，miRNA－22－3p可能通过抑制MET－STAT3信号抑制肺癌细胞增殖，发挥抑癌作用［19］。然而，Shang等［20］发现非小细胞肺癌患者血清miRNA－22水平显著高于健康对照组患者，血清miRNA－22水平预测NSCLC发展的特异性和敏感性分别为99.11%、84.30%，预测转移的特异性和敏感性分别为59.74%、96.00%。LINC00968通过海绵吸除miRNA－22－5p并进一步恢复CDC14A表达来抑制肺腺癌的增殖、迁移和侵袭［21］。以上研究表明，miRNA－22在肺癌组织和细胞中表达下调，恢复miRNA－22表达在体内外均可抑制肺癌细胞生长和转移。但血清中miRNA－22与肺癌组织中表达趋势不相一致，也可能是独立预测标志物，还需更多研究证实。

3 miRNA－22与结直肠癌

miRNA－22在结直肠癌组织和高转移性细胞株中呈低表达，与远处转移、晚期和复发等临床特征相关，miRNA－22通过Sp1抑制PTEN／AKT通路的活性降低结直肠癌细胞的生长和转移能力［3］。miRNA－22过表达时E－cadherin升高，并通过下调Wnt信号抑制结肠癌细胞的增殖、转移和上皮间质转化［22］。维甲酸和组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以单独或联合诱导miRNA－22表达导致结肠癌细胞凋亡［23］。苦参碱在结肠癌中具有抗肿瘤作用，苦参碱可通过上调miRNA－22阻断Wnt／β－catenin和MEK／ERK通路，引起结肠癌细胞凋亡和G0／G1细胞周期阻滞［24］。此外，miRNA－22通过靶向NLRP3抑制人结肠癌HCT116细胞的增殖、迁移和侵袭能力，阻滞体内肿瘤生长［25］。LINC00858在结直肠癌组织和细胞系中呈高表达，下调LINC00858基因可抑制CRC细胞的增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡，通过miRNA－22－3p／YWHAZ轴发挥其抑癌功能［26］。Chen等［27］研究片仔癀作用机制时发现，片仔癀处理5－氟尿嘧啶（5－fluorouracil，5－FU）耐药的人结直肠癌细胞株（HCT－8／5－FU）后可上调miRNA－22的表达，片仔癀可能通过增加miRNA－22的表达逆转HCT－8／5－FU细胞增殖与凋亡的失衡来克服结直肠癌细胞的化疗耐药。这些研究表明，miRNA－22表达失调与结直肠癌远处转移、临床晚期和复发相关，miRNA－22作为肿瘤抑制因子通过多种信号机制调控结直肠癌细胞增殖、侵袭、转移、凋亡和化疗耐药。

4 miRNA－22与肝癌

肝癌组织中miRNA－22呈低表达，与肝癌转移呈负相关，其表达可显著抑制肝癌细胞的增殖、迁移、侵袭和体内肿瘤生长［28－29］。miRNA－22在HBV相关性肝癌中表达下调，与肿瘤大小、淋巴结转移、TNM分期、肝硬化、AFP和HBV DNA等特征呈负相关［30］。肝细胞癌患者血清中miRNA－22表达也显著下调，可能是一种潜在诊断标志物［31］。研究发现，miRNA－22能够通过抑制YWHAZ介导的AKT磷酸化，促进FOXO3a在细胞核中聚集，进而逆转肝癌细胞的侵袭表型［32］。抑制组蛋白去乙酰化酶2表达可促进MIR22HG启动子区的组蛋白乙酰化，从而上调MIR22HG的表达，上调的MIR22HG促进miRNA－22－5p的产生，最终提高肝癌放疗的敏感性［33］。MiR4435－2HG在肝癌组织中过度表达，高水平的MiR4435－2HG通过吸附抑制miRNA－22－3p来促进YWHAZ的表达，从而增强肝癌细胞的生长和转移能力［34］。LncRNAs和miRNAs之间的相互作用调节肝癌中多种抑癌基因和癌基因的表达，其中MALAT1／miRNA－22／SNAI1轴可能是肝癌病理生理机制中的功能轴之一［35］。抑制MALAT1表达可通过miRNA－22－3p靶向IAPs抑制肝细胞癌进展［36］。上述研究表明，miRNA－22不仅具有诊断价值，还可能是参与肝癌发生发展的重要病理生理机制。

5 miRNA－22与乳腺癌

乳腺癌患者血清miRNA－22的低表达与TNM分期晚、淋巴结转移、局部复发和远处转移呈正相关，也与生存期短和不良预后显著相关，是乳腺癌的独立预后和放疗敏感性预测的潜在标志物［37－38］。miRNA－27b－3p、miRNA－22－5p、miRNA－145－5p可能是区分乳腺癌患者和健康对照组的潜在生物标志物［39］。miRNA－22在乳腺癌组织和细胞系中呈低表达，恢复miRNA－22表达可降低MCF－7细胞的增殖、迁移和侵袭能力［40］。miRNA－22高表达的乳腺癌细胞恶性表型减少，miRNA－22能够下调NK1R－Tr和ERα的表达，减弱ERK1／2的磷酸化，进而抑制乳腺癌细胞的增殖和转移［4］。研究报道，Twist可上调乳腺癌细胞中miRNA－22的表达，进而下调ER表达促进ER阴性表型［41］。miRNA－22作为一种肿瘤抑制因子，可以通过靶向SIRT1抑制乳腺癌细胞生长和转移［40］，并可通过调控NRAS表达增加乳腺癌细胞对紫杉醇的敏感性［42］。因此，miRNA－22可通过调控靶mRNA表达调控乳腺癌增殖、转移、化疗药物敏感性，对乳腺癌的诊治具有重要价值，值得进一步研究。

6 miRNA－22与血液恶性肿瘤

研究发现，急性髓系白血病患者血清中miRNA－22表达显著下调［43］，miRNA－22－3p在T细胞急性淋巴细胞白血病细胞系和原代样本中均下调［44］。姜黄素在体外可提高伊马替尼抗慢性粒细胞白血病效应，其机制主要与miRNA－22介导的IPO7表达下调导致HIF－1α活性降低有关［45］。在多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）中，miRNA－22与MYC相互作用构成反应环路，miRNA－22能够降低MYC的致癌活性，使MM细胞对来那度胺敏感，低miRNA－22表达可能是MM患者来那度胺不良反应的潜在预测生物标志物［46］。

7 miRNA－22与生殖系统恶性肿瘤

有研究表明，miRNA－22在前列腺癌中表达显著下调［47－48］。也有报道发现，miRNA－22的过度表达有助于前列腺肿瘤的发生［49］，miRNA－22的异位过度表达促进了前列腺癌细胞的侵袭和迁移［50］。这种研究结果相反的原因尚不清楚。Li等［51］研究提示miRNA－22在人卵巢癌细胞系OVCAR－3和SKOV3中的表达显著降低，miRNA－22的过度表达通过抑制Notch信号通路抑制卵巢癌细胞活力和自噬性并诱导癌细胞凋亡，而且，miRNA－22模拟治疗能够减弱卵巢癌细胞顺铂耐药性［52］。

8 小结与展望

综上所述，miRNA－22可以调节多个mRNA或者被竞争性内源RNA 如MALAT1、MIR4435－2HG、LINC00858、RGMB－AS1等海绵吸附，通过PTEN／AKT、Wnt／β－catenin和MEK／ERK等信号通路，影响肿瘤细胞生长、转移、EMT、凋亡、化疗耐药等多种细胞生物学过程，进而影响恶性肿瘤患者远处转移、复发和总生存期，影响患者预后。同时miRNA－22还具有作为诊断、预后及放化疗敏感性的预测价值。但对miRNA－22在不同肿瘤类型中的具体作用和机制仍缺乏深入认知，今后，miRNA－22在肿瘤辅助诊断、靶向治疗、预后评估等方面的研究仍需不断深入。miRNA－22在抗肿瘤耐药领域也前景广阔，阐明miRNA－22在肿瘤中的作用机制及抗耐药机制，可能有助于减少远处转移和化疗耐药，延长患者生存时间。