抗骨质疏松治疗在膝关节置换术患者中的应用进展*

唐贤哲，赵 昀，田 云，邓丽琼，刘红粘，肖勋刚

(郴州市第一人民医院，湖南 郴州 423300)

全膝关节置换术(TKA)的患者逐年增多，而由于骨质疏松引发的人工关节假体松动或假体周围骨折等严重并发症对骨科医生发出挑战，术后骨质疏松依然是一个容易被外科医生和患者忽视的重要问题。目前提出应用药物提高假体周围的骨密度，可减少假体植入失败或假体周围骨折的风险，然而，膝关节置换骨丢失的机制尚未完全阐明，各种抗骨质疏松药物的疗效也存在一定争议。

1 TKA患者发生骨丢失的相关机制

TKA作为晚期膝关节骨性关节炎的一种可靠且有成本效益的治疗方法而普遍存在[1]。然而，术后的骨丢失与TKA失败密切相关，它可能会导致术后假体松动和假体周围骨折。假体周围骨折的数量不断增加，这些病例大多是骨质疏松引起的脆性骨折，且手术难度大、费用高且住院时间长[2]。年龄、性别及骨质疏松是实施TKA患者发生假体周围骨折的主要危险因素[3]。TKA术后的应力屏蔽和骨吸收可能是假体失效的原因之一，目前，有大量证据[4-5]表明TKA术后伴有假体周围骨量丢失，假体植入引起的骨丢失会损害假体本身的稳定性，导致术后假体无菌性松动。聚乙烯磨损颗粒被认为是诱发关节置换术后骨丢失的另一主要原因。有证据[6]表明，磨损颗粒是刺激假体周围炎症并发生骨丢失的一个重要因素，这可能是导致假体无菌性松动以及局部骨溶解的主要原因。颗粒刺激了多种炎症介质的释放，增加了破骨细胞活性以及抑制成骨细胞活性，这些介质包括前列腺素(PG)、肿瘤坏死因子(TNF)以及白细胞介素(IL-1和IL-6)。

2 抗骨质疏松治疗在TKA患者中的应用

2.1 双膦酸盐

双膦酸盐是目前治疗绝经后骨质疏松的首选药物，作为抑制骨吸收的特异性介质，其生化和分子机制仍有待阐明[7]。双膦酸盐不仅抑制单核细胞向破骨细胞的分化，还诱导巨噬细胞及破骨细胞凋亡。然而，也有报道显示双磷酸盐对成骨细胞的终末分化有抑制作用，从而延缓了骨愈合[8]。在假体松动的周围骨组织中可以找到大量巨噬细胞、特异性细胞因子以及活跃的破骨细胞[9]。双膦酸盐可以防治TKA后假体周围骨丢失，并提高骨量。研究[10]表明，双膦酸盐不仅可以维持骨量，还能改善骨组织的微结构。胡炜等[11]研究也表明TKA后患者静滴唑来膦酸可以有效防治骨质疏松，对降低假体周围骨折风险及提高膝关节功能评分发挥作用，但其研究样本量少且随访时间较短，后期的效果并不确切，尚需大样本对照研究证实。

2.2 雌激素及雌激素受体激动剂

雌激素被证实可减少骨吸收，并促进骨形成，从而增加髋部骨密度，当其与维生素D联合给药时，还起到协同的骨保留效应。然而，长期服用雌激素会增加乳腺癌、中风、血栓形成和心血管疾病的患病风险，这些风险超过了其治疗骨质疏松的好处[12]。雷洛昔芬是被批准用于防治骨质疏松症的选择性雌激素受体激动剂，可以降低骨折的风险。但是，它同样增加深静脉血栓形成和肺栓塞的风险[13]。所以，雌激素或雌激素激动剂减少假体周围骨丢失或增加假体周围骨密度的能力尚未被研究证实，而其潜在的风险不利于长期使用。

2.3 降钙素

降钙素是抑制破骨细胞骨吸收，替代激素治疗和双膦酸盐治疗骨质疏松症的一种方法[14]。Cankaya等[15]报道，围手术期应用降钙素可增加假体周围骨密度及假体稳定性。降钙素能抑制骨吸收指标的升高，并有降低THA术后假体无菌性松动的可能性。然而，目前关于降钙素治疗膝关节置换术后假体周围骨丢失尚无相关报道。

2.4 甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)

PTH是一种能直接刺激骨形成的合成剂，可增加绝经后骨质疏松症患者的骨密度，降低骨折风险。PTH具有剂量和时间依赖性，短期治疗效果最好，特立帕肽作为已知的重组人PTH(1-34)片段被人熟知，被批准仅用于18～24个月内的抗骨质疏松治疗，其适应症包括绝经后骨质疏松且面临骨折高风险或对双膦酸盐无效的女性。目前正在研究的全长PTH分子，即人重组PTH(1-84)似乎也具有合成性质[16]。Body等[17]的研究认为，在患有严重骨质疏松症的绝经后妇女中，特立帕肽治疗比利塞膦酸钠更有效，并在治疗7个月后，骨折风险显著降低。这可能为提高关节置换术后骨丢失提供一种治疗方案，PTH与抗吸收药物联合使用可能比单独使用任何一种药物都有更好的效果。但也有研究表明[18]，PTH在双膦酸盐存在时可能不太有效，单独使用PTH所获得的腰椎骨密度增加要高于PTH联合阿仑膦酸盐或单独使用阿伦磷酸盐治疗。尽管如此，而PTH联合阿仑膦酸盐使用是否能更有效地减少假体无菌性松动或脆性骨折有待更多研究证实。

2.5 钙剂和维生素D

Jackson等[19]发现绝经后妇女服用钙和维生素D可改善髋部骨密度而降低骨折风险，但是支持使用钙和维生素D来减少脆性骨折风险的证据非常有限。但鲑鱼降钙素鼻喷雾剂联合维生素D和钙剂在降低脆性骨折风险方面显示出了较高的疗效。

2.6 合成代谢药物治疗

合成代谢药物通过直接刺激骨形成，除了增加骨量外，还可以改善骨质量并降低骨折发生率。除了目前批准使用的重组人PTH(1-34)，还包括生长激素、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-1,IGF1)和雷尼酸锶。研究表明[20]，生长激素对男性和女性患者骨密度的影响都很小，其原因可能是骨形成和骨吸收都被激活。雷尼酸锶具有抑制骨吸收和促进骨形成的能力，其作用机制尚不清楚，可能包括钙敏感受体的激活和成骨细胞的阳离子感应机制。Li等[21]研究发现雷奈酸锶具有刺激成骨细胞和抑制破骨细胞活性的双重作用，具有良好的成骨潜能。目前为止，合成代谢药物在膝关节置换术患者中的应用尚缺乏有效证据，但也为其治疗提供了新的思路。

2.7 基因治疗

骨保护素(OPG)是一种抑制破骨细胞活化从而抑制骨吸收的天然蛋白，有体内实验证据表明重组OPG腺病毒相关病毒介导的基因治疗可有效抑制磨损颗粒诱导的破骨细胞生成和骨溶解[22]。一些磨损颗粒介导所产生的细胞因子，如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)和相关白细胞介素，这些细胞因子导致骨种植界面上破骨细胞的聚集和活化，从而导致无菌性松动和骨溶解。有研究[23]表明TNFα拮抗剂在抑制钛颗粒引起的炎症中起着重要作用，为预防磨损颗粒引起的炎症和骨溶解提供了潜在的治疗手段。Lin等[24]发现经基因修饰的NF-κB-IL4间充质干细胞具有减轻磨损颗粒介导的炎症反应。基因治疗尚处于实验阶段，其相关机制及抗骨质疏松的疗效仍需进一步证明。然而，重组OPG腺病毒相关病毒介导的基因治疗、TNF相关抑制剂的基因传递、白细胞介素的基因治疗等在人工关节植入所产生的磨损颗粒诱导骨溶解方面可发挥潜在作用。

3 小 结

TKA作为治疗晚期膝关节骨性关节炎的一种可靠且有成本效益的方法而普遍存在，同时随着医疗水平与假体生物材料研究的发展，行TKA的患者逐年增多。然而，人工关节假体植入术后患者的抗骨质疏松治疗仍是一个值得每位外科医生和患者重视的问题。目前，大量研究提示通过药物来提高假体周围的骨密度，减少种植失败或假体周围骨折风险的可行性，如双磷酸盐类、雌激素及雌激素受体激动剂、降钙素、合成代谢药以及尚在研究的基因治疗等，它们都有望为膝关节假体周围骨丢失提供有效治疗。因此，抗骨质疏松药物治疗的相关机制、新药开发、使用方法及临床的大样本对照研究等仍需要进一步的研究证实。