超声新技术评估心肌僵硬度的研究进展*

程 巧，毕小军

华中科技大学同济医学院附属同济医院超声影像科，武汉 430030

心肌僵硬度(myocardial stiffness，MS)是指心肌受到应力发生应变的能力[1]，它是心脏舒张功能障碍(diastolic dysfunction，DD)病理生理学的重要组成部分[2-4]，也是临床评估高血压、心肌病以及射血分数保留性心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)等心血管疾病舒张功能的重要参数[5-7]。在各种病理状态下，心肌细胞胶原含量以及胶原表型将发生改变，Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原比例失衡，心肌间质纤维胶原增加和沉积，心肌出现纤维化从而导致心肌僵硬。目前，通过心脏导管测得的压力-容积环是评估MS的临床金标准[8]。但作为一种有创检查，它不仅对设备有较高要求、费用高昂，而且存在一定风险，这使其临床应用受到一定限制。超声作为一种操作便捷、无创的检查方式，可提供心脏结构、功能和血流动力学的基本信息，在MS的评估中起着关键作用。

机械波是由心肌运动或者外力激发产生的波，当其作用于心肌组织时，由于组织自身的弹性力学等物理特性的存在，心肌组织将产生位移、应变、形变等，通过对这些信息的测量，可用于评估心肌的MS。近年来，用于评估MS的机械波分为两种：一种为利用心脏运动产生的波，包括二尖瓣和主动脉瓣关闭产生的自然剪切波以及心肌运动产生的心肌内在伸展波；另一种则是由外力激发产生，基于声辐射力(acoustic radiation force，ARF)的弹性成像方法。该方法使用ARF使组织瞬时变形，并且对这些组织的动态位移响应进行超声测量，用于估计组织的机械性能，包括剪切波弹性成像技术(shear wave elastography，SWE)和声辐射力脉冲(acoustic radiation force pulse，ARFI)。

本文将探讨可直接定量评估MS的新技术，为后续临床诊断治疗以及相关研究提供可行参考依据，现做如下综述。

1 内在机械波

1.1 自然剪切波

外力机械波是通过测量外部诱导的剪切波在组织中的传播速度来估计组织的硬度，但在瓣膜关闭后，心肌中也自然会产生类似的剪切波[9-15]，而无需外部激励。我们将二尖瓣关闭和主动脉瓣关闭引起的冲动在心脏壁内传播产生的剪切波称为自然剪切波。

Strachinaru等[11]在早先的研究中发现可以通过使用高帧频组织多普勒成像(Doppler tissue imaging，TDI)在常规临床模式下使用超声系统测量自然剪切波。Santos等[13]在健康志愿者中检测了自然剪切波的正常值并评估了该方法的可行性和可重复性。Strachinaru等[14]应用高帧频TDI(超过500 Hz)测量45例健康志愿者和43例肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)患者自然剪切波的传播速度，发现自然剪切波正确区分病理心肌的阈值为4 m/s，灵敏度为95%，特异度为90%，表明自然剪切波可用于评估正常和病理心肌之间MS的差异。Petrescu等[12]发现心肌淀粉样变性(cardiac amyloidosis，CA)患者的自然剪切波传播速度明显高于健康对照组(P<0.01)。同样，不同年龄组之间的剪切波传播速度也有显著差异，老年志愿者的舒张末期剪切波传播速度显著高于年轻志愿者。此外，DD程度增高的患者，二尖瓣关闭后剪切波的传播速度明显更高(P<0.01)。这些发现均表明自然剪切波的速度可能与MS有关。

在新近的研究中，Strachinaru等[16]对健康志愿者(第1组)、未经任何心脏干预的HCM患者(第2组)和进行治疗的HCM患者(第3组)通过Philips iE33系统(Philips Medical，Best，The Netherlands)进行高帧频TDI超声心动图检查。在非治疗心肌节段中测量时，两个HCM组的剪切波速度相似[分别为(5.3±1.0)和(5.3±0.7)m/s，P=0.9]，并且显著高于健康对照组[(3.6±0.4)m/s，均P<0.01]。在8/10名经治疗的HCM患者中，心肌内层的速度变化比外层更明显。该结果表明，可以通过在心脏中使用自然剪切波显示心肌组织局部僵硬度变化。

由于自然剪切波无需高能声辐射力来诱导机械波产生，对扫描仪的功率要求也较低，在临床实践中更容易实现。Keijzer等[17]在动物模型中将自然剪切波直接与SWE作比较，认为自然剪切波在评估MS方面具有更高的可行性以及便于临床应用的优势。

目前，自然剪切波的应用仍面临着挑战。瓣膜关闭引起剪切波时心脏并没有完全松弛，因此，自然剪切波可能不仅反映舒张期被动心肌僵硬，还包含部分收缩期信息；由于生物材料的非线性应力-应变关系，在舒张末期测量时，心室的充盈状态将影响剪切波的测量；自然剪切波波长较长，而单波长波只能在室间隔数厘米的有限长度内被追踪，这将影响自然剪切波检测的准确性[17]。

随着技术的发展和数据处理的进步，我们可以使用更高的帧速率以减少测量误差，这将使自然剪切波在检测心肌组织的局部硬度变化、定量评估MS的应用中有更好前景。

1.2 心肌内在伸展波

左房收缩引起左室心肌从基底部开始伸展，产生的伸展波以与心肌弹性模量(R2=0.80)成正比的速度向心尖传播，该伸展波的传导速度即为心肌内在伸展波的内在传导速度(intrinsic velocity propagation，IVP)。

Voigt等[18]通过高帧频应变率成像，观察到在舒张早期和心房收缩中都可以看到从基底部到心尖心肌舒张时间存在延迟。Pislaru等[19]在动物模型中首次证实了在心房收缩后左室充盈开始时，会产生以与心肌壁的弹性成比例的速度从基底部向心尖传播的波，并且波速越高，MS越高。这些发现为评估MS提供了一种新的技术，即通过测量IVP反映MS。

以此为基础，系列研究在主动脉瓣狭窄、二尖瓣关闭不全[20-21]、CA[22-23]等各种心血管疾病中论证了IVP评估MS的可操作性以及临床价值。Pislaru等[23]在CA患者中发现IVP的测值显著高于健康志愿者[(3.2±1.0)m/svs.(1.6±0.2)m/s，P<0.01]。CA将导致心肌僵硬度增加，左心充盈受限，随着CA患者的舒张功能受损程度增加，IVP测值变高，这反映IVP与MS之间存在很强的相关性。

最近，国内学者Zhang等[24]通过Vivid E95数字超声检查系统(GE Healthcare，Horten，Norway)以及EchoPac(GE Healthcare)离线分析系统测量心肌伸展得到的IVP评估高血压患者MS，并探讨其与心脏收缩功能和舒张功能的相关性。发现高血压患者的IVP测值高于健康对照组[(1.53±0.39)m/svs.(1.40±0.19)m/s，P=0.031]，说明IVP可用于评估MS。此外，通过IVP测值还有可能早期发现高血压患者舒张功能异常。这种新型的评估MS的方法可操作性强，减少了因外力激励产生的干扰，在临床实践中具有很大的应用潜力。

IVP的应用有一定局限性，准确的IVP测量需要高帧频；由于多普勒角度依赖性和狭窄的成像范围，IVP不适用于左室球状扩大的患者[24]；IVP也不适用于患有房性心律不齐(例如心房颤动)或心动过速的患者。

2 外力机械波

2.1 剪切波弹性成像技术(SWE)

SWE是一种新颖的基于超声的弹性成像技术，其基础是利用聚焦超声束的辐射力远程感应产生的剪切波[25]，可以定量、局部和无创地测量组织的硬度[26-27]。目前，SWE已广泛应用于评估肝脏[28]、甲状腺[29]、乳腺[30]和其他器官的组织硬度。

在早年的研究中，使用SWE评估心脏MS的研究都是通过开胸动物实验进行的[31-33]。Pernot等[34]在Langendorff灌注大鼠心脏中证明SWE可在心动周期上实时测量MS。Vejdani-Jahromi等[35]证明了对Langendorff灌注兔心脏的SWE评估能够测量松弛时间常数(τ)，这是对DD和MS的重要评估。Pernot等[36]将压力导管测得的舒张末期左室压力和节段应变获得的舒张末期应变-应力关系作为金标准，以开放胸腔法在10只缺血性心肌病的绵羊模型中进行SWE，结果显示无创SWE评估舒张期MS可以区分僵硬梗死和非梗死室壁。但由于心脏位置位于胸廓深处且肋骨间隙声窗有限，使经胸产生和检测剪切波受到限制，这导致早期的实验局限于体外心脏实验或开胸动物实验，临床研究较少。

近年来，Song等[37-38]开发了一种新型技术，使用梳状推挤超声剪切波弹性技术提高剪切波产生能力，使用脉冲反转谐波成像和时间对齐顺序跟踪提高剪切波的检测能力(Verasonics Vantage系统)，首次通过经胸SWE无创性定量评估成人(P4-2；Philips Healthcare，Andover，MA，USA)和儿童(P7-4；Philips Healthcare)局部MS。Song等[37]先后对10名健康成年人和20名健康儿童在3个不同时间进行心脏SWE检测，发现正常成人胸骨旁心尖水平短轴切面左室后壁剪切波检出率达到80%，并发现剪切波传播具有各向异性。随后Song等[38]又对5名临床上确诊为HFpEF的患者进行观察，发现这些患者心肌剪切波的各向异性有不同程度降低，而MS有不同程度上升。

近期，Villemain等[8]首次定量和无创地评估了健康成人和患有心力衰竭并保留射血分数的肥厚型心肌病患者的MS，发现SWE能够测量健康人群与HCM患者的MS值，在正常心脏中MS随年龄的增长而显著增加，并且病例组的MS明显高于健康人群[平均MS=(12.68±2.91)kPa与(4.47±1.68)kPa；P<0.01]。

目前，SWE尚存在一定的局限性。首先，心脏在时刻进行快速多维运动，且心脏壁是弯曲的几何形状，使其很难在较大角度上跟踪传播的剪切波；其次，剪切波在较硬且高度衰减的介质中难以追踪。上述情况会在剪切波速度计算中引入噪声或产生偏差。此外，SWE只能提供局部定量的硬度测量。因此，它仅可用于整体性心脏病或已知疾病部位的靶向成像[38]。

尽管存在这些挑战，近年来的众多研究已证明心肌剪切波速度[31-33，39]以及弹性值[31，34，40]可用来评估MS。在健康成人、小儿以及HCM患者等各类人群的MS比较与评估中，SWE均表现出较好的可行性。这种新技术有望成为临床评估MS的一项可靠手段。

2.2 声辐射力脉冲(ARFI)

ARFI成像使用高强度脉冲将局部力作用于组织，获得组织横向振动和纵向位移，诱导组织内产生微小形变，以量化组织硬度[41]。对于固定的声强和脉冲持续时间，ARFI引起的位移大小与组织硬度呈反比[42]。与SWE相比，ARFI成像使用更高的振幅产生纵向位移，并且用相对较短的持续时间来计算硬度估算值。因此，ARFI可用于克服经胸心脏成像固有的一些技术障碍。

在早先的研究中，Hsu等[43]在犬心脏上获取ARFI图像，结果显示了心脏周期中心肌局部僵硬度的变化，病变组织和周围组织之间的MS差异很大。Vejdani-Jahromi等[35]指出基于ARFI的相对硬度测量与SWE绝对硬度测量密切相关。Kakkad等[44]在此基础上通过经胸声窗对健康志愿者进行了ARFI成像，追踪胸骨旁长轴和短轴切面中室间隔僵硬度变化，证明使用M型ARFI经胸测量整个心动周期MS随时间的变化趋势是可行的。

由于ARFI依赖于对微米级位移的精确跟踪，所以患者呼吸或探头轻微移动都会导致大量伪像；此外，心肌纤维取向、高阶材料特性(例如粘弹性)、血液动力学参数和心肌机械特性的空间均匀性(在心外膜到心内膜段之间以及从心尖到基底部)可能会导致ARFI衍生的MS指标测量变化[44]。这些在未来的研究中需要进一步的技术支持。

3 展望

本文总结了自然剪切波、心肌内在伸展波、剪切波弹性成像技术以及声辐射力脉冲在评估心肌僵硬度中的研究进展。由心肌自身运动产生的内在波，在测量中不受外力干扰，可操作性强，但对帧频有较高要求，目前在评估心肌僵硬度中的应用仍在探索阶段。由声辐射力激励产生的剪切波以及声辐射力脉冲研究领域众多且技术已逐渐成熟，已有较多研究支持其在局部、定量评估心肌硬度中的价值，但心肌组织运动对其测量仍存在一定干扰。随着超声设备的不断更新和应用经验的不断积累，这些无创、直接、准确评估MS的最新技术有望帮助各种心血管疾病的临床诊断，在未来的临床实践中具有巨大的应用潜力。