基于CiteSpace可视化分析中医药领域淋巴瘤的研究热点与趋势*

韩宝瑾，于惠博，任似梦，金嘉悦，刘 杰

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中国中医科学院广安门医院，北京 100053）

淋巴瘤是一种以克隆性淋巴组织增生为特征的异质性癌症，可累及淋巴组织、骨髓或结外部位。根据形态特征，淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）根据造血与淋巴组织肿瘤分类结合淋巴瘤的细胞起源、形态学、免疫表型、遗传特征及临床特征，将其细分为多个病理亚型[1]。在临床治疗中，NHL常用R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）方案及苯达莫司汀、来那度胺等药物进行治疗；HL常用ABVD（阿霉素、博来霉素、长春新碱和达卡巴嗪）和BEACOPP（博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼和泼尼松）等方案进行治疗[2]。淋巴瘤的病因尚不明确，可能与病毒感染、免疫缺陷、遗传、生活方式等因素密切相关[3]。

2022年国家癌症中心发布的全国癌症统计数据显示，我国新发淋巴瘤89 900例，发病率为6.5/10万，对国民健康造成极大威胁[4]。中医药具有多靶点调控的优势，可配合化疗、靶向治疗等发挥抗淋巴瘤作用，对于化疗、手术、放疗不耐受的患者，以及病理分型诊断不明确或标准治疗疗效不佳的患者，中医药亦可发挥优势。

CiteSpace是一款文献计量学可视化软件，可通过对引文空间分析来探究和挖掘科学研究的动态变化过程和核心文献，并对其科学知识的结构、规律和分布情况进行可视化分析[5]。本研究运用CiteSpace V5.8.R3软件对中医药领域恶性淋巴瘤近20年的文献进行分析和解读，回顾历史演变、研究热点及其发展趋势，以期为未来的研究提供方向。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略 本研究以中国知网数据库、万方数据库、维普数据库和Web of Science核心数据库（WoS）为数据来源进行检索。检索时间为2000年1月至2022年3月。中文文献类型为期刊论文和学位论文，外文文献类型为Article和Review，语言为英文。

中文数据库以淋巴瘤、中医为主题词进行检索。中国知网检索式为：[SU%＝（“中医”+“中药”+“草药”+“中医药”+“方剂”+“中西医”+“中成药”+“经验总结”+“体质”）AND SU%＝（“淋巴瘤”）]OR[TKA＝（“中医””+“中药”+“草药”+“中医药”+“方剂”+“中西医”+“中成药”+“经验总结”+“体质”）AND TKA＝（“淋巴瘤”）]。万方数据库检索式为：主题（“中医”or“中药”or“草药”or“中医药”or“方剂”or“中西医”or“中成药”or“传统草药”or“汤药”or“治法”or“经验总结”or“体质”or“证型”）and主题（“淋巴瘤”）。维普数据库检索式为：M＝（中医OR中药OR草药OR中医药OR方剂OR中西医OR中成药OR传统草药OR汤药OR治法OR经验总结OR体质OR证型）AND M＝（淋巴 瘤）。WOS 数 据 库 检 索 式 为：[TS ＝（“Traditional Chinese Medicine”OR “Traditional Chinese Herb”OR“Chinese Herbal Medicine”OR “Herbal Medication”OR“Chinese medicine”OR“Chinese herb”OR“Chinese Herbal Drug”OR“Plant Extract”OR“East Asian Traditional Medicine”OR“Traditional Japanese medicine”OR“Traditional Korean medicine” OR “Herbal Drug” OR “Chinese Medicinal Herb”OR“Decoction”OR“Formula”OR“Chinese Patent Drug”OR “Chinese Herbal Compound Prescription”OR“herbal”OR“Herb”)] AND [TS＝（“Lymphoma”）] NOT [TS＝(“Bcl”OR“ALK”)]。

1.2 文献纳入标准与排除标准 （1）纳入标准：符合检索条件的文献。（2）排除标准：①重复发表的文献；②会议通知、征稿通知、报告、新闻等非论文形式的文献；③研究主题词与“淋巴瘤”“中医药”无关的文献；④题录不完整的文献。

1.3 名词术语规范化处理 本研究将同一机构不同名称的节点进行合并，如“河南中医学院”与“河南中医药大学”进行合并；将同一大学不同学院、部门的节点进行合并，如“北京中医药大学基础医学院”和“北京中医药大学研究生院”合并为“北京中医药大学”等；将中文关键词“化疗”和“化学治疗”，“中医治疗”和“中医疗法”等同义词进行合并。

1.4 数据分析 检索的中文文献题录以“Refworks”格式导出，英文文献题录以纯文本格式导出，分别以“download_*”格式命名，将题录按CiteSpace V5.8.R3所需格式导入并转换，以备分析。采用CiteSpace V5.8.R3对发文作者、机构、国家、关键词、引文进行共现分析，并对关键词进一步做聚类分析和突现分析。设置参数Time Slicing（时间分区）：2000—2022年；Per slice（时间切片）：1；Top N：50；剪切方式：无。利用Excel对发文数量进行统计。

图谱中节点大小反映该内容出现频数，节点越大表明出现的频数越高；各个节点之间有不同粗细和颜色的线连接，线条越粗，颜色越深则表明联系程度越大[6]。图谱中的N表示节点数，E表示连线数，Density为网络密度，Q表示聚类模块值（Modularity），S表示聚类平均轮廓值（Mean Silhouette），Q值和S值可作为评判图谱绘制效果的依据。Q＞0.3代表聚类结构显著；S＞0.5代表聚类是合理的，S＞0.7代表聚类是高效率令人信服的。

2 结 果

2.1 年发文量 经过检索词检索及文献筛查，共纳入中文文献525篇，英文文献291篇。中文、英文文献整体发文趋势均呈波动性增长趋势，英文文献波动较中文文献大。中文文献发文量最高为2019年（41篇），最低为2000年（5篇）。英文文献发文量最高为2018年（29篇），最低为2001年（1篇）。由于2022年文献只纳入到3月，中文、英文文献发文量均较2021年减少。（见图1）

图1 年度发文量趋势图

2.2 发文作者分布和核心作者分析 中文文献发文作者共有1 093人，作者间连线1 808条，网络密度为0.003 0；英文文献发文作者共519人，作者间连线746条，网络密度为0.005 7。英文文献作者间合作关系较中文文献作者间合作关系更加紧密。各团队内部合作紧密，但团队之间合作关系均较为松散，可能与团队之间研究方向不相同有关。

普赖斯定律中核心作者的计算公式：M=0.749 nmax，nmax为所统计年限中发表论文最多的作者的发文数，发文量高于M的作者即为该领域的核心作者[7]。在本研究纳入的文献中，中文文献nmax=9，英文文献nmax=3。经计算，M中文=2.247，M英文=1.297，取整数后，发表中文文献≥3篇，发表英文文献≥2篇的作者为核心作者。即中文核心作者47人，英文核心作者16人。形成甘欣锦、代兴斌、刘杰、许亚梅、孙雪梅等为主的中文核心作者团队和KAWAGUCHIA、WUB等为主的英文核心作者团队。其中，中文核心作者发文95篇，占纳入中文文献的18.1%（95/525）；英文核心作者发文25篇，占纳入英文文献的8.6%（25/291），均尚未达到总文献量的50%，即该领域尚未形成显著的核心作者群。（见表1～2、图2）

表1 中文文献发文量前10 的作者

表2 英文文献发文量前10 的作者

图2 作者合作网络图谱

2.3 发文机构和国家可视化 中文文献机构合作网络图谱显示发文机构共计316个，机构间连线133条，网络密度为0.002 7。中文文献发文机构最多的是上海中医药大学（23篇），其次是北京中医药大学（21篇）和南京中医药大学（21篇）。英文文献机构合作网络图谱显示发文机构共计357个，机构间连线367条，网络密度为0.005 8。这些机构来自64个国家和地区，以中国（103篇）、美国（52篇）为主要发文国家。国家间连线71条，网络密度为0.035 2，国际合作关系较紧密（E=71，Density=0.035 2）。美国的中心性（Centrality）为0.29，中国的中心性（Centrality）为0.12，说明美国在该领域影响力最高，中国次之。英文文献发文量最多的机构为China Medical University（8篇），其次为Fudan University（7篇）。

上述机构均为高校或其附属医院、科研机构等大型机构，英文文献机构间的合作关系较中文文献机构间紧密。（见表3～5、图3～4）

表3 中文文献发文量前10 的机构

表4 英文文献发文量前10 的机构

表5 英文文献发文量前10 的国家

图3 国家合作网络图谱

2.4 关键词可视化

2.4.1 关键词共现 关键词共现可反映出中医药领域淋巴瘤研究的热点。中文关键词共现图谱节点数N=391，连线数E=626；英文关键词共现图谱节点数N=430，连线数E=1443。一般以中心性≥0.1为条件评价该网络节点的重要性。

中文文献近20年关注度和影响力较大的研究热点集中在淋巴瘤、细胞凋亡、中医药、化疗方面。治疗方法方面关注中医治疗和化疗；基础研究以细胞凋亡为主。名医经验、中医证型、医案是中文文献发文类型的一大特色。英文文献关注度和影响力较大的研究热点则集中在“Cancer”和“Lymphoma”，临床上关注“Chemotherapy”“Therapy”等治疗方法，实验方面以“In Vitro”“Expression”“Activation”“Apoptosis”“Cell”等为主。总体来看，中文文献、英文文献研究热点均为淋巴瘤、化疗，但研究方法存在差异，中文文献重视对临床经验、名医验案的总结，英文文献则重视实验研究。（见表6～9、图5）

图4 机构合作网络图谱

图5 关键词共现图谱

表6 频数前10 的中文文献关键词

表7 中心性前10 的中文文献关键词

表8 频数前10 的英文文献关键词

表9 中心性前10 的英文文献关键词

2.4.2 关键词聚类 关键词聚类图谱中每个色块代表一个聚类，反映该领域的热点主题。中文文献关键词聚类结果中S=0.926 7，Q=0.715 4；英文文献关键词聚类结果中S=0.828 7，Q=0.607 0。两者聚类效果较好，结果可信。（见图6）

图6 关键词聚类图谱

14个中文关键词聚类可分为五类，#0、#3、#4、#5、#6为中医临床研究或名医经验，关键词包含“淋巴瘤”“临床应用”“中医治疗”“名医经验”“辨证论治”“温阳法”“扶正祛邪”“扶正”“祛瘀”等；#1、#8、#9为治疗相关不良反应，关键词包括“化疗”“中医证型”“免疫功能”“骨髓抑制”“生活质量”“化疗相关腹泻”“化痰除湿”等；#2、#11、#12、#13为基础实验，关键词包含“凋亡”“细胞周期”“和厚朴酚”“姜黄素”“绵马贯众”等；#7为综述，关键词为“综述”“肿瘤”等；#20为其他，关键词为“天干地支”“出生时间”“淋巴瘤”等。（见表10）

表10 中文文献关键词聚类明细表

13个英文关键词聚类可分为三类，#2、#3、#4、#5、#6为中药联合西药抗淋巴瘤的实验研究，关键词包含“Rat（大鼠）”“Chemotherapy（化疗）”“Mouse Lymphoma l5178y Cells（小鼠l5178y淋巴瘤细胞）”“Apheresis（单采术）”“Combination（联合）”“Chinese Herbal Medicine（中草药）”“Cancer Chemosensitivity（肿瘤化疗敏感性）”“Proliferative Effect（增殖效应）”“Apoptosis（凋亡）”等；#0、#1、#7、#8、#9、#10、#12为单用中药抗淋巴瘤实验研究，关键词包含“C-FILP（细胞型Fas相关死亡区域蛋白样白介素-1β转换酶抑制蛋白）”“P53（P53为人体抑癌基因）”、“Survival Rate Formula（生存率公式）”“Daltons Lymphoma Ascites（道尔顿淋巴瘤腹水）”“Efflux Pump Inhibitor（外排泵抑制剂）”“Breast Cancer（乳腺癌）”“Arsenic Trioxide AS2O3（三氧化二砷）”“Anti- Tumor Activity（抗肿瘤活性）”。#11为临床研究，关键词包含“Risk Factor（危险因素）”“Population Attributable Fraction（人口归因分数）”。（见表11）

表11 英文文献关键词聚类明细表

2.4.3 关键词突现 中文文献共生成20个突现词，整体热点转移比较明显，突现强度最高的为“细胞凋亡”，突现时间为2003—2014年。中文突现词可分为五类，各类突现词均按时间顺序列出：（1）实验研究类：“细胞凋亡”“夏枯草”“马兜铃酸”“细胞周期”；（2）临床研究类：“疗效观察”“验案”“临床研究”；（3）治疗方法类：“中医治疗”“化疗”“辨证论治”；（3）疾病类：“白血病”“肿瘤”“非霍奇金淋巴瘤”“恶性肿瘤”；（4）症状/不良反应类：“骨髓抑制”“免疫功能”“症状”“生活质量”；（5）其他：“失荣”“综述”。（见图7）

图7 关键词突现图谱

英文文献共生成23个突现词，整体热点转移比较平稳，突现强度最高的为“Pathway（通路）”，突现时间为2015—2016年。英文文献突现词可分为四类，各类突现词均按时间顺序列出：（1）疾病类：“Non Hodgkins lymphoma（霍奇金淋巴瘤）”“Lymphoma（淋巴瘤）”“Cancer（肿瘤）”；（2）治疗方法类：“Therapy（治疗）”“Chemotherapy（化疗）”“Traditional Chinese Medicine（中医药）”；（3）疾病管理类：“Efficacy（疗效）”“Infection（感染）”“Risk（风险）”“Survival（生存）”；（4）基础研究类：“Inhibition（表达）”“Bax（Bcl-2基因家族中细胞凋亡促进基因）”“Induction（介导）”“Antioxidant Activity（抗氧化活性）”“Apoptosis（凋亡）”“Assay（检验）”“NF Kappa B（核因子κB）”“Pathway（通路）”“Mechanism（机制）”“Resistance（耐受）”“Expression（表达）”“Cell（细胞）”“Biomarker（生物标记物）”。（见图7）

2.4.4 关键词时间线图谱 关键词聚类时间线图谱可进一步探究各聚类发展时间跨度与研究进度间的关系。关键词首先出现的区域是本研究首次出现的时间，节点大小反映了其出现的频数，节点的多少可以反映研究形势趋冷还是趋热。各节点连线可反映出每个聚类的研究进展。中文文献关键词聚类#0“淋巴瘤”首次出现在2001年，时间跨度从2001年至今，研究形势逐渐趋热。英文文献关键词聚类#0“C-FLIP”（细胞型Fas相关死亡域蛋白样白介素-1β转换酶抑制蛋白）是一种天然存在的凋亡抑制蛋白，与肿瘤密切相关。英文文献关于C-FLIP的研究热点首次出现在2001年，时间跨度从2001年至今，研究热度趋热。（见图8）

图8 关键词时间线图谱

2.5 文献共被引分析 文献共被引分析能反映文献间关系程度，2篇或多篇论文同时被1篇或多篇论文所引证，则称这2篇或多篇论文构成共被引关系。被引量是评定某领域核心文献最常用的指标，高被引文献通常是该领域内高影响力的经典文献。WOS数据库文献共被引分析显示，节点N=564，连线E=1 120，网络密度为0.007 1。其中每1节点代表1篇文献，文献之间连线代表存在共被引关系。有21篇文献被引频次为2，所有被引文献的中心性均为0.00。影响因子较高的5篇被引文献以淋巴瘤的免疫治疗、淋巴瘤遗传学发病机制、分子谱分析预测淋巴瘤化疗后的存活率等研究为主。（见表12、图9）

表12 共被引频次名前5 的文献

图9 文献共被引图谱

3 讨 论

根据2020全球癌症统计，全球NHL新发54.4万例，HL新发8.4万例，已严重影响人类的健康[8]。现代医学的发展为淋巴瘤患者带来了更多的生存获益，使得淋巴瘤成为可能治愈的恶性肿瘤。但复发/难治性淋巴瘤仍然是临床治疗的难点，且对于病理分型不明确的淋巴瘤，现代医学治疗仍难以达到令人满意的疗效。除此之外，淋巴瘤幸存者仍要长期承受疾病本身带来的症状负担及治疗带来的不良反应。中医古籍文献中并无“淋巴瘤”病名，根据其临床表现本病常归为“失荣（营）”“石疽”“痰核”“恶核”等范畴[9]。《肘后备急方》中就记载了以五香连翘汤和丹参膏治疗恶核。

中医药治疗淋巴瘤的研究在国内外影响力日益增大，相关研究也日益增多。本研究对近20年中医药治疗恶性淋巴瘤的相关研究进行可视化分析，以探讨本领域研究现状及热点。

3.1 研究现状 2000年以来，中医药领域淋巴瘤相关研究的发文量呈波动上升趋势，形成了以团队模式为主的发文作者团体，但各研究团队的研究方向较为分散。如甘欣锦团队在中医药治疗淋巴瘤的临床研究、名医经验方面进行了深入探索，开展了扶正解毒方辨治弥漫大B细胞淋巴瘤的临床研究，提出分层辨治惰性B细胞淋巴瘤的学术思想[10-12]。刘杰团队则以淋巴瘤证候研究和名医经验传承为主，开展了淋巴瘤患者证候特征与中医辨证的临床研究以及林洪生教授治疗恶性淋巴瘤的经验传承[9,13-14]。KAWAGUCHIA团队则在原发性中枢神经系统淋巴瘤的生存预测方面开展了深入研究[15]。WUB团队在淋巴瘤纳米给药方向进行了深入研究[16-17]。各团队内合作关系紧密，英文文献作者间合作关系更加紧密。

英文文献国家地区分析显示中国、美国、印度、日本、德国为主要发文国家，国际合作关系较紧密。中国和美国为该领域最具有影响力的两个国家。发文机构分析显示，发文量最多的机构均来自高校或其附属医院、科研机构等大型机构，但中文文献机构间合作不如英文文献机构间合作紧密。

关键词共现分析显示，中文文献在中医药领域淋巴瘤的实验研究以“细胞凋亡”开展的研究最多，临床研究围绕“中医治疗”“化疗”开展得最多；英文文献在该领域的实验研究则以“Apoptosis（细胞凋亡）”“Expression（表达）”“Activation（激活）”为主题开展得最多，临床研究以“Chemotherapy（化疗）”开展得最多。

关键词聚类结果显示，中文文献近20年在实验研究方面关注中药诱导细胞凋亡发挥抗淋巴瘤活性的研究[18-19]；临床研究则重点围绕中医药治疗淋巴瘤的临床疗效[11,20]、名医经验的传承[12-13,21-22]、淋巴瘤的证型研究[14,23]、理论探讨[10,24]等方面；综述则聚焦中医药治疗淋巴瘤的研究进展、中药抗淋巴瘤的基础研究进展[25-26]。英文文献的基础研究则以中药抗淋巴瘤的药理活性等研究为主要内容；临床研究以淋巴瘤患者危险因素分析和中医药联合化疗治疗淋巴瘤为主[27-28]；综述则以Meta分析、中药抗淋巴瘤的机制为主[29-31]。

文献共被引结果显示，该领域尚未出现高被引文献，亟待研究者围绕该领域进行深入研究，发表高质量文章，推动中医药领域淋巴瘤研究的发展。

3.2 研究热点 根据关键词突现词和关键词时间线图，中医药在淋巴瘤领域的研究在过去的20年里呈现越来越“循证化”、越来越“人性化”的特点。中文文献临床研究的热点在2000—2010年期间以名医经验、经验方、方药分析、临床经验为主；2010—2013年以证候研究、临床经验、数据挖掘为研究热点。随着生物-心理-社会医学模式的建立，2013—2019年，国内研究者开始重视中医药对淋巴瘤患者生活质量和症状的改善。同时国内研究者开展了以六味地黄丸、西黄丸、石龙解毒方、传统名方、名医验方治及中药注射液治疗淋巴瘤的一系列随机对照试验，这些随机对照试验为中医药治疗淋巴瘤提供了循证医学证据[20,32-34]。2020年中国中西医结合学会血液学专业委员会淋巴瘤专家委员会制定了《淋巴瘤中西医结合诊疗专家共识（2020年）》[35]，这是国内首部中西医结合治疗淋巴瘤的专家共识。从整个临床研究的热点转移趋势来看，中文文献的研究热点从团队内名医经验的传承到以团队内名医的经验方开展临床对照试验；从仅关注临床疗效转移到重视患者的生存质量，并探索中西医结合治疗淋巴瘤的最佳方案。中文文献实验研究在2000—2010年以夏枯草、姜黄素的抗淋巴瘤研究为主要研究热点，2010—2013年以藤黄酸、小檗碱的抗淋巴瘤活性研究为主，2013—2016年以中药的抗淋巴瘤成分、抑制淋巴瘤细胞增殖为研究热点，2016—2019年则以淫羊藿苷抗淋巴瘤的机制等实验研究为主。从整个实验研究的热点转移趋势来看，活血化瘀、清热解毒类中药一直是中文文献实验研究常出现的中药。中药抗淋巴瘤活性成分、中药抑制淋巴瘤细胞增殖、中药抗淋巴瘤的机制研究一直是中文文献近20年来的研究热点。

英文文献在2000—2010年以中草药抗淋巴瘤的药理活性及通路为研究热点；2010—2022年则在此基础上重视中药对淋巴瘤化疗增敏的研究，重视中药治疗耐药淋巴瘤的疗效，并对中药靶向调节淋巴瘤细胞凋亡的信号通路、纳米给药等进行了更广泛、更深入的研究。从整个实验研究的热点转移趋势来看，英文文献对中药抗淋巴瘤机制的研究是逐渐深入的，从细胞层面深入到分子层面，从单一中药诱导淋巴瘤细胞凋亡到与化疗药物协同增效。由于英文文献涉及的临床研究较少，目前仍未形成明显的研究热点转移趋势。

3.3 中文文献、英文文献研究异同点 中文文献、英文文献自2000年以来发文趋势均呈现波动上升的趋势，但中文文献每年发文量均高于英文文献。说明该研究在国内外均为热点研究。中文文献、英文文献均形成了合作紧密的发文作者团队，英文文献作者间合作关系较中文文献作者更为紧密。高校、大型医院、科研机构为主要发文机构。英文文献发文机构间合作关系较中文文献发文机构紧密，说明不同团队和机构间的学术交流需要加强。

中文文献、英文文献均以“中医药结合化疗治疗淋巴瘤”为研究热点和研究趋势，研究方法存在差异。中文文献重视对临床经验、名医验案的总结，以临床研究为主，对淋巴瘤的中医病因病机和证候分布进行了深入探讨，现已形成了中西医结合治疗淋巴瘤的专家共识[35]。英文文献重视基础研究，以中药抗淋巴瘤机制为主要研究内容，较少涉及中医药治疗淋巴瘤的临床研究。在基础研究方面中文文献、英文文献侧重有所不同，中文文献主要以探究中药抗淋巴瘤有效成分的药理研究为主。而英文文献不仅重视中草药抗淋巴瘤活性成分的研究，亦对中药化疗增敏、中药靶向淋巴瘤细胞凋亡相关通路、中药通过纳米给药方式发挥抗淋巴瘤途径等分子层面进行了深入研究。

综上所述，中医药具有多靶点、整体调节的特点，在淋巴瘤治疗中具有较大优势和良好的潜力。研究方向仍需朝着“循证化”和“人性化”方向努力，研究者在重视传承名医经验的同时，也需开展高质量的随机对照试验；在研究中药抗淋巴瘤机制的同时，应对复方有效成分进行分析；既要重视对名医验案的记录、挖掘名医用药规律，也要重视对淋巴瘤分阶段、规范化治疗。后续研究应挖掘中医药防治淋巴瘤的潜力，开展多学科交流，在严格的方法学指导下，开展更多高质量的临床研究，提高研究结果的证据信度。后续研究可在病证结合的动物模型下开展中医药抗淋巴瘤的机制研究，使中药抗淋巴瘤的研究深入到分子层面，并结合先进的科学技术，推动中医药防治淋巴瘤的实验研究。临床实践和基础研究应同步发展，继续推动中医药防治淋巴瘤的发展。