衰老与肾上腺老化的激素变化进展

张丽华 林婕 毕鸿雁 杨秋萍

(昆明医科大学第一附属医院全科医学科，云南 昆明 650031)

下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴是体内平衡的基础，作为压力反应的调节器〔1〕。促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)通过垂体门脉系统运输到垂体的腺垂体部位，刺激腺垂体分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)，参与下游信号肾上腺分泌糖皮质激素(GC)、盐皮质激素(MR)、雌激素和雄激素等激素水平调控，结合于相应的靶器官上的受体而发挥作用。衰老过程中HPA轴功能逐渐衰退，在衰老多个因素中，肾上腺的分泌模式，尤其肾上腺皮质在数量和质量上发生改变，HPA轴对终末激素的负反馈敏感性降低〔2〕，这可能是年龄相关性疾病的发病机制原因之一，尤其是认知能力下降的老年人中容易观察到〔3,4〕。Dijckmans等〔5〕研究表明，在校正年龄和性别后，早晚皮质醇水平差异越大，老年人的认知功能和物理性能越强，HPA轴昼夜波动呈高活性状态者的身体和认知功能优于HPA轴昼夜波动低的人群。

在衰老情况下，ACTH保持稳定，但肾上腺糖皮质激素分泌增加，而肾上腺雄激素合成减少，其特征性改变为肾上腺功能停滞，即循环血中脱氢表雄酮(DHEA)及其硫化物( DHEAS)水平的逐渐下降〔6,7〕。

随着时间流逝，肾上腺分泌DHEA逐渐减少，但主要与血浆中糖皮质激素水平相关的促皮质激素的分泌却几乎没有变化。两性中DHEA、DHEAS水平降低，与血浆中糖皮质激素水平恒定甚至轻度升高形成对比，这两者似乎都是由于肾上腺皮质网状带功能细胞的选择性减少相关，而并非由中枢(下丘脑)衰老“起搏器”所导致〔8,9〕。本文对衰老与肾上腺老化的激素变化进展进行综述。

1 皮质醇水平变化

肾上腺皮质束状带分泌皮质醇水平，随着年龄的增长其平均浓度呈升高的表现，主要表现为夜间皮质醇浓度升高，皮质醇早晨高峰提前，皮质醇节律波动幅度降低和容易出现不规律的分泌模式〔10〕，可能原因随着年龄的增长，与血浆中糖皮质激素水平相关的促皮质激素的分泌却几乎没有变化，而HPA轴的敏感性受损，HPA轴对终末激素的负反馈敏感性降低有关〔3〕。皮质醇水平升高和轴向敏感度降低通常认为与认知功能低下、退行性痴呆、血管性痴呆〔11〕、抑郁和焦虑有相关〔10〕。此外，尿游离皮质醇浓度较高与阿尔茨海默病有关，唾液皮质醇升高与死亡风险的增加有关，且有更高的糖尿病和高血压发病风险〔12〕。皮质醇通过刺激神经元产生神经毒性作用，增加对代谢和血管损伤的易感性，引起树突状细胞长度减少，细胞死亡可能与凋亡有关〔3〕。

虚弱也与昼夜皮质醇水平升高有关〔13,14〕，皮质醇水平升高可增加人口老龄化虚弱状况发生率。作为一种分解代谢激素，较高的皮质醇水平与虚弱的临床特征有关，如体重减轻、肌肉减少和厌食症〔15〕。相反，较低的皮质醇水平与长寿有关。

2 性激素水平变化

人类的肾上腺皮质网状带分泌大量的类固醇前体物质DHEA及其硫化物(DHEAS)，二者均为非活性前体物质。绝经后女性中，近100%性激素在外周器官中由肾上腺源性前体物(少数来源于卵巢或者睾酮或者雄烯二酮)合成。因此，绝经后的女性几乎所有的活性性激素都是通过内分泌机制在周围靶器官中合成。在老年男性中、内分泌机制产生雄激素也同样重要，因为只有50%的雄激素由睾丸产生〔7〕。在衰老过程中，DHEA及DHEAS对ACTH刺激反应降低而显著减少。糖皮质激素与脱氢表雄酮的浓度比与衰老密切相关，并随着增龄逐渐增加。

3 醛固酮水平变化

醛固酮的分泌和释放随着年龄的增长而减少〔16〕。主要表现为醛固酮的基础水平降低〔17,18〕，相关的肾素活性降低。这一特征与血浆醛固酮随年龄的下降的特征在男性和女性中表现相同〔19〕。老年人醛固酮分泌减少和血浆肾素活性降低，可能会显著影响老年人高血压的评价与治疗〔20〕。

4 肾上腺髓质分泌的激素水平变化

随着年龄增长，基线肾上腺素分泌减少〔21〕，但血浆肾上腺素和去甲肾上腺素浓度并没有明显的变化或仅稍降低〔22,23〕，老年人肾上腺髓质分泌激素血浆浓度变化不明显可能与这些激素在循环中的清除减少有关〔21〕。在整个衰老过程中，皮质醇水平的增加会对多个系统造成各种影响和不利结局，也就是说，皮质醇水平的升高与衰老身体机能改变有关，可导致虚弱及其他功能异常〔7〕。皮质醇作为一种分解代谢激素，对葡萄糖代谢有显著影响。较高的皮质醇浓度与胰岛素抵抗有关，并升高空腹血糖〔24〕，这也证明了患糖尿病的风险随着老年人皮质醇水平的升高而升高〔12〕。此外，衰老情况下，11β羟化类固醇脱氢酶活性在多数组织如中枢神经系统、骨骼肌、骨和皮肤中活力升高，导致局部组织中皮质醇水平的升高，这与认知能力下降、肌肉减少、骨质疏松和皮肤萎缩等有关。

综上，衰老时其特征性改变为肾上腺功能停滞，即循环血中DHEA及DHEAS水平的逐渐下降，肾上腺糖皮质激素水平增加，而肾上腺雄激素合成减少，肾上腺衰老和皮质醇升高可引发腹型肥胖、肌肉萎缩、胰岛素抵抗、糖尿病、骨量减少和免疫系统功能异常〔6,7〕。