降压疗法防治阿尔茨海默病研究进展

吴明安 谢丽媛 李伟荣 王奇 (广州中医药大学科技创新中心，广东 广州 510405)

高血压是引起阿尔茨海默病(AD)的重要危险因素之一。高血压可通过改变脑血管的结构及功能导致脑部缺血缺氧，加剧氧化应激及炎症反应，使AD发病风险增加。与脑血流量调节密切相关的肾素-血管紧张素系统(RAS)也与AD病理相关。从调节血压的角度探讨降压药对AD的影响，可为AD防治提供新思路。本文对高血压与AD之间的潜在关系及作用机制进行梳理，总结降压药防治AD的研究现状，讨论降压疗法对AD防治所带来的启示。

1 高血压与AD风险增加之间存在关联

AD主要以进行性认知功能障碍为特点，是痴呆中最常见的类型，占老年痴呆所有病例的50%～75%〔1〕,淀粉样斑块和神经纤维缠结是AD的两个主要病理特征〔2〕。近年来有研究发现，超过一半的AD病人在尸检时都发现有脑血管病变，血管危险因素在神经变性引起的认知障碍中扮演着重要角色〔3〕。高血压是导致晚期认知障碍的重要可改变危险因素〔4〕。多项研究表明，实验性高血压可促进β-淀粉样蛋白(Aβ)积累和tau蛋白磷酸化。例如，Faraco等〔5〕研究发现高血压通过增强β-分泌酶活性促进Aβ生成，并加剧Aβ诱导的神经血管功能障碍。Shih等〔6〕对猪和3xTg小鼠模型进行研究，同样发现高血压可提高Aβ水平及tau蛋白磷酸化水平。流行病学研究表明，中年高血压与晚期AD风险增加之间存在关联，降压治疗可能对认知障碍和痴呆有保护作用〔4〕。Whitmer等〔7〕对8 845名参与者进行回顾性研究以评估中年心血管危险因素对晚年痴呆的影响，结果表明中年高血压可使痴呆症的发生率增加24%，尽管该试验没有确定痴呆症的亚型，但作者认为大多数痴呆症病例很可能是AD。在Kungsholmen研究项目中，研究者对1 270名老人进行为期6年的随访研究，期间有339例被诊断患有痴呆症，其中75%为AD，结果显示较高的收缩压可使AD风险增加，而较高的舒张压与老年痴呆的发生率无关〔8〕。檀香山-亚洲老龄化研究表明，中年期舒张压升高与海马区神经原纤维缠结的增加有关，收缩压升高与海马和新皮层区域的神经炎性斑块增加有关，神经原纤维缠结和神经炎性斑块都是AD的病理特征〔9〕。多项流行病学和临床病理学研究都报告了高血压与AD之间的联系，提示血压的慢性升高会加重AD病理特征〔10〕。Jeon等〔11〕研究发现，高血压与非载脂蛋白E4携带者大脑皮层厚度的萎缩有关，此外高血压通过促进载脂蛋白E4携带者脑部Aβ沉积，加速AD进程。

2 高血压与AD之间的潜在机制

人的大脑需要持续的血液供应来获取必需的营养物质及能量，以维持正常的生理活动。当脑灌注压在50～150 mmHg范围内变化时，脑血管可通过血管平滑肌自主调节来维持脑血流量的相对稳定〔12〕。但是，高血压会使脑血管的结构及功能发生改变。在结构上，高血压诱导血管平滑肌细胞肥大导致管腔减小，同时血管平滑肌细胞发生组织重组导致壁腔比降低，从而增加血管阻力，引起动脉粥样硬化及脑灌注不足〔3〕。脑血管粥样硬化与AD病理密切相关，研究表明超过77%的AD患者都患有动脉粥样硬化，且这一比例远超于正常人或其他神经退行性疾病患者〔13〕。此外，血管重塑和缺氧还会激活小胶质细胞，促使其释放肿瘤坏死因子(TNF)α、白介素6 等促炎细胞因子，从而触发炎症反应〔14〕。TNFα的释放会下调一氧化氮(NO)的合成并增加内皮素1的产生，加剧血管损伤，此外炎症反应还使活性氧的释放量增加。活性氧对脑血管、血脑屏障和神经胶质细胞功能均具有破坏作用，还会导致突触降解和Aβ沉积。脑啡肽酶是控制脑部Aβ降解与清除的重要金属蛋白酶，还可以降解毒性更高的低聚物〔15〕。但是脑灌注不足导致的缺血缺氧会降低脑啡肽酶水平和活性，导致Aβ在中枢神经系统中蓄积〔14〕。小血管疾病是高血压引起的另一个不良后果，小血管疾病常常引起脑白质损伤和脑梗死，脑白质损伤是导致认知障碍发生的主要原因之一。在临床AD病例中，缺血性白质病变的发生率较高，脑梗死也是老年痴呆症的重要危险因素〔16〕。此外，高血压还会影响NO信号传导，降低其在血管中的生物利用度。四氢生物蝶呤是一类辅助因子，可以促进L-精氨酸与NO合酶的结合，并稳定NO合酶二聚化。高血压环境下四氢生物蝶呤的减少可导致NO合酶解耦联，从而导致NO生成减少，自由基、超氧化物产生过多，加剧血管氧化应激〔3〕。NO的减少进一步上调淀粉样前体蛋白和β-分泌酶活性，促进Aβ生成〔17〕，而超氧化物的增加则引起内皮功能障碍，破坏微脉管系统中神经元、星形胶质细胞和血管细胞之间协调耦合，影响脑血流量〔14〕。另外，相邻内皮细胞之间的紧密连接是决定血脑屏障通透性的主要因素之一，慢性高血压破坏了血脑屏障的完整性，高血压对血脑屏障结构和功能的影响，可能是引起神经系统疾病的病因〔18〕。

血压的变化与RAS的调节作用密切相关。该系统是一种激素系统，可释放肾素以裂解血管紧张素原并形成血管紧张素Ⅰ，再经过血管紧张素转换酶(ACE)进一步加工形成血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ主要通过结合Ⅰ型血管紧张素受体和 Ⅱ型血管紧张素受体分别调节血管的收缩与舒张〔19〕。RAS除了与调节血压相关，与AD也有直接联系。ACE的上调会增加Ⅰ型血管紧张素受体激活，加剧认知障碍、细胞死亡和炎症〔20〕。虽然有体外研究表明，ACE可代谢Aβ40肽，阻止Aβ斑块的形成〔21〕。但大多数体内研究却表明，ACE的表达增加与AD的病理特征呈正相关，ACE抑制剂对AD具有保护作用〔22〕。ACE表达上调还会使胆碱能神经元释放乙酰胆碱减少，而胆碱能细胞功能障碍是认知障碍常见的特征〔20〕。另外，Ⅰ型血管紧张素受体信号过度激活会诱导尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶产生活性氧，加剧氧化应激，导致皮质、海马等关键区域的细胞死亡〔23〕。氧化应激上调引起促炎因子的释放和炎症化进一步加剧脑内细胞的死亡。此外，血管紧张素Ⅱ可增强β分泌酶活性，促进淀粉样蛋白前体蛋白裂解产生Aβ〔24〕。血管紧张素Ⅱ还可通过血管紧张素1a型受体调控磷脂酰肌醇3-激酶信号通路，促进γ-分泌酶复合物的形成，从而促进Aβ产生〔25〕。总而言之，不仅高血压本身可通过各种潜在机制使AD发病风险增加，与高血压发病密切相关的RAS也与AD存在一定程度的联系。

3 降压药防治AD研究

高血压是导致 AD 的重要风险因素，许多研究都探讨能否通过控制高血压防治AD。目前常用的降压药可分为ACE抑制剂、血管紧张素 Ⅱ 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、β-受体阻滞剂和利尿剂，其中ACE抑制剂和血管紧张素 Ⅱ 受体阻滞剂是针对RAS的降压药〔19〕。与非RAS降压药相比，使用RAS药物治疗高血压 3 年以上可延缓轻度认知障碍向 AD 的转化〔26〕。血管紧张素 Ⅱ 受体阻滞剂和ACE抑制剂都是通过减少血管紧张素Ⅱ介导的信号传导达到降压的效果，但机制有所不同。血管紧张素 Ⅱ 受体阻滞剂通过选择性拮抗Ⅰ型血管紧张素受体，而ACE抑制剂则通过抑制 ACE，减少血管紧张素Ⅱ的形成及血管舒张剂缓激肽的降解，从而降低血压〔19〕。研究表明血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂可显著降低 AD 的发病率，延缓 AD 发病进程〔27〕。例如，氯沙坦可穿透血脑屏障进入脑组织，阻断血管紧张素Ⅱ与Ⅰ型血管紧张素受体的结合，从而改善认知功能〔17〕。Drews等〔28〕在慢性高血压大鼠模型中测试氯沙坦，结果表明低剂量的氯沙坦可促进 Aβ 代谢和清除，缓解神经炎症，起到神经保护作用。Wang等〔29〕研究发现，缬沙坦也可以降低小鼠脑部的 Aβ 水平并改善小鼠的空间学习能力。ACE抑制剂培哚普利可改善 AD 动物模型的认知障碍，其机制可能与降低乙酰胆碱酯酶活性，增加脑血流量，减轻氧化应激，减少 Aβ 沉积等因素有关〔20〕。

钙通道阻滞剂在预防痴呆方面也被认为具有一定的积极作用〔30〕。电压门控钙离子通道存在于大脑神经元中，Aβ 可通过该通道引起细胞内钙的增加。细胞内钙离子水平与神经原纤维缠结的形成有关，因此钙离子的调节对于学习和记忆功能都非常重要〔14〕。欧洲收缩压期高血压临床试验(Syst-Eur)表明，在老年单纯收缩期高血压患者中，以二氢吡啶类钙通道阻滞剂尼群地平进行治疗可使痴呆发生率下降 50%〔31〕。另一份 Syst-Eur 研究报告表明，与对照组相比，以尼群地平为一线药物进行长期的抗高血压治疗可使痴呆的风险降低 55%。两份报告的数据较为吻合，表明钙通道阻滞剂可在一定程度上预防老年高血压患者的痴呆症，特别是 AD〔32〕。布里斯托大学的研究也认为特定类别的降压药(例如钙通道阻滞剂)可以通过蛋白质靶标降低收缩压，同时降低 AD 的风险。但该研究也认为降低收缩压本身不会影响患 AD 的风险，其机制可能不是通过降低收缩压来影响 AD〔33〕。β-受体阻滞剂和利尿药对 AD 的作用则存在争议。Dobarro等〔34〕认为非选择性 β-受体阻滞剂普萘洛尔对 AD 有益，可改善 AD 转基因小鼠的认知缺陷，减少 Aβ 生成和降低 tau 蛋白过度磷酸化，但其机制与血压变化无关。临床研究表明具有中枢作用的交感神经特性的降压药会增加认知障碍的风险〔35〕。吲达帕胺是磺胺类利尿药，具有利尿和钙拮抗作用，是一种强效、长效的降压药。Peters等〔36〕设计随机对照试验评估吲达帕胺对认知功能的影响，3 336例80岁以上高血压患者参与了这项双盲试验，然而结果并未表明治疗组与对照组之间的痴呆率或认知功能存在显著性差异。但是最近的Meta分析表明，高血压患者服用任何降压药均可降低AD风险，而且不同类别的降压药之间没有显著性差异〔37〕。

总体而言，调节高血压有望降低 AD 的发病风险，改善认知功能障碍，但是有部分降压药对 AD 的作用机制与调节血压无关。尽管许多观察性和干预性研究表明，改善高血压可降低痴呆的发生率，但降压药是否能特异性预防 AD 仍存疑问，目前仍然需要进一步研究降压药在 AD 初级预防中的作用〔38〕。

4 治疗高血压的中药防治AD研究现状

高血压患者常常出现有头痛、眩晕等临床表现，因此中医常将高血压归属于“头痛”“眩晕”等范畴。《素问·至真要大论》中提到“诸风掉眩，皆属于肝”，《灵枢·海论》中记载“髓海不足，则脑转耳鸣”。故中医认为高血压的病机为阴虚阳亢、风阳上扰，而肾阴虚引起的阴阳失衡是导致高血压发生的根本因素。此外，中医认为心主血脉，如心失所养，气血运行不畅，脉道不通，也会引起风眩。因此，现代中医多从心肝肾三方面论治高血压〔39〕。AD属中医学“善忘”“呆病”范畴，病因病机以肾虚为本。《医学心悟》指出“肾主智，肾虚则智不足”，因此肾内精气不足，生髓无源，致使脑髓空虚，可引发一系列神志症状〔40〕。《辨证录·呆病门》记载“呆病之成，必有其因，大均其始也，起于肝气之郁，其终也，由肾气之衰。”因此许多医家认为虽然 AD 的病位在脑窍，但其发病病机为肾精亏虚，肝失所养。中医理论认为高血压与 AD 均与肝肾阴阳失衡有关，因此治疗高血压类中药在防治 AD 方面有良好的前景。

钩藤出自《本草原始》，是临床上从肝论治高血压的常用中药，具有熄风止痉、清热平肝之功效,主要用于治疗惊痫、抽搐、眩晕、头痛等病证〔41〕。在防治 AD 方面，苏华等〔42〕研究表明钩藤总碱可改善斑马鱼 AD 模型的运动功能和反应能力，提高 AD 小鼠的空间记忆能力。钟荣玲等〔43〕研究钩藤散对 AD 模型大鼠的影响，发现钩藤散能有效抑制 Aβ 对海马神经细胞的影响，促进N-甲基-D-天冬氨酸受体信号转导，对海马组织起到保护作用。此外，临床研究发现钩藤散可改善 AD 患者脑血流量〔44〕。陈春峰等〔45〕观察天麻钩藤颗粒对 40 例 AD 患者的治疗作用，结果表明天麻钩藤颗粒可明显改善患者的认知功能和自我生活能力。半夏白术天麻汤常被用于治疗风痰上扰引起的高血压，李桂英等〔46〕运用该方治疗 AD，取得较好的治疗效果。以上证据表明，从肝论治的治疗高血压的中药在防治 AD 方面有一定效果。但目前的研究存在较大不足之处，例如临床研究病例过少、药理机制不明确等，因此药理机制仍有待于深入研究，其结论有待于进一步验证。从肾论治高血压的常用中药有肉苁蓉、地黄等。肉苁蓉具有补肾阳、益精血之功效，现代药理研究表明其具有抗氧化、抗炎、免疫调节及神经保护等作用，在防治 AD 方面有良好的前景〔47〕。李楠等〔48〕使用肉苁蓉制剂对轻度 AD 患者进行为期48 w的临床治疗，观察表明肉苁蓉制剂能够改善轻度 AD 患者的认知功能。对于地黄单味中药在防治 AD 方面的研究较少，但以地黄为君药的复方如地黄饮子〔49〕、六味地黄丸〔50〕等可缓解轻度 AD 患者认知功能障碍。总体而言，对于降压类中药在防治 AD 方面的研究较少。

综上，中年血压升高增加了 AD 的发病风险，高血压是引起 AD 的重要可改变危险因素。治疗高血压药物，特别是血管紧张素 Ⅱ 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂类降压药，在一定程度上可降低AD风险，改善认知功能障碍。最新研究表明，老年痴呆的发病率在西方发达国家呈现下降趋势，可能的原因是得益于血管危险因素的良好管理〔51〕，对疾病危险因素的成功管理是预防疾病或降低发病率的主要方法之一。高血压通常在 AD 发病前几十年就已经出现，这与 AD 患者的病理累积时间相吻合。对中年高血压患者进行积极的治疗，有助于降低晚期患痴呆的风险〔52〕。因此，根据当前对 AD 病程的理解及防治现状，针对 AD 的防治策略应当从治疗向预防进行转变。AD 是涉及多系统、多环节的一种复杂病症，针对单一靶点防治很难取得满意疗效，多靶点整体调节是提高疗效的有效途径。中药，特别是中药复方，具有多途径、多靶点等优势，各成分可协同起作用，在防治 AD 方面具有独特的优势。中医理论认为，高血压与 AD 均与肝肾阴阳失调有关，因此探讨降压类中药在 AD 初级预防中的作用，可为 AD 防治提供新思路。