NLR作为动脉粥样硬化预测指标的研究进展

贺林锋 戚本玲 (华中科技大学同济医学院附属协和医院老年病科，湖北 武汉 430022)

动脉粥样硬化随年龄进展，可遍布全身各处动脉，是心脑血管等疾病发生发展的重要成因。2017年全球疾病负担系统性分析研究〔1〕显示，冠心病(CAD)、脑梗死(CI)是中国中老年人群健康的最大威胁，并且其病理改变是不可逆转的，所以及早发现动脉粥样硬化并予以干预显得尤为重要。然而，目前常用的诊断指标，尚不具备全面普及的条件，尤其在基层乃至广大农村地区，留守老年人的病情因此耽搁。直到近年来研究者聚焦于动脉粥样硬化的炎症机制，简单的血液指标——中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)在动脉粥样硬化诊疗中的作用被不断证实，这也为动脉粥样硬化的防治打开了一扇新的大门。本文就NLR与动脉粥样硬化的相关研究进行了归纳，并对NLR在临床上的应用进行展望。

1 中性粒细胞和淋巴细胞在动脉粥样硬化中的生物功能

关于动脉粥样硬化的机制众说纷纭，近年来炎症机制在动脉粥样硬化中的作用逐渐受到国内外学者的重视，因而，中性粒细胞和淋巴细胞及其特异性生物标志物参与动脉粥样硬化的作用也得到了揭示。

1.1中性粒细胞促进动脉粥样硬化 中性粒细胞在多个动脉粥样硬化发生发展过程中均有参与，具有促进动脉粥样硬化的作用，其可能作用机制如下。

1.1.1加剧血管内皮细胞损伤 动脉粥样硬化始于内皮细胞损伤和功能紊乱，损伤的内皮细胞会促进中性粒细胞的迁移、聚集，中性粒细胞则进一步加剧了内皮细胞的损伤。受损的内皮细胞通过表达的E选择素、P选择素和分泌的趋化因子与中性粒细胞相互作用，诱导中性粒细胞黏附、聚集。中性粒细胞在与内皮细胞相互作用下，细胞膜上的质子通道HV1表达上调并介导活性氧(ROS)的产生增加〔2〕，进而促进氧化修饰的低密度脂蛋白(oxLDL)形成，随之内皮细胞经oxLDL处理产生外泌体MALAT1启动中性粒细胞胞外陷阱(NETs)的形成〔3〕，最终造成内皮细胞损伤和功能障碍。此外，中性粒细胞表达的髓过氧化物酶(MPO)亦参与作用〔4〕。

1.1.2诱导单核/巨噬细胞聚集并促进泡沫细胞形成 聚集于血管内皮的中性粒细胞诱导单核细胞聚集，促进巨噬细胞演变为泡沫细胞并形成斑块。一方面，中性粒细胞与基底膜相互作用增加了血管内皮的通透性〔5〕，为炎症细胞聚集、浸润提供了有利条件。另一方面，中性粒细胞通过表达中性粒细胞抗菌肽并将携带miR-155的微泡输送到病变区域〔6,7〕，诱导单核细胞募集、分化为巨噬细胞，又通过增加ATP结合盒转运体蛋白(ABC)A1的降解和抑制巨噬细胞内胆固醇外排来促进泡沫细胞的形成〔8〕，并最终形成粥样斑块。除此之外，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(LCN)2参与了促进斑块内单核细胞/巨噬细胞的浸润〔9〕，加速了动脉粥样硬化病变的发展。

1.1.3促进斑块破裂和血栓形成 当动脉粥样硬化累及中膜平滑肌细胞层时，活化的损伤平滑肌细胞吸引中性粒细胞〔10〕，触发含有核蛋白的NETs排出。其中，组蛋白H4与平滑肌细胞结合并裂解，导致斑块失稳形成栓子。而血小板与中性粒细胞的相互作用激活了Mrp8/14/TLR4/核因子(NF)-κB通路并促使NETs释放〔11,12〕，由此促进了血栓形成，加剧了动脉粥样硬化，最终导致临床缺血性疾病的发生。

1.2淋巴细胞对动脉粥样硬化的作用 淋巴细胞是一类参与特异性免疫的重要细胞，分为T淋巴细胞和B淋巴细胞两大类，每类细胞又可分为多个亚类，其对动脉粥样硬化的作用也不尽相同。oxLDL裂解形成的溶血磷脂酰胆碱(LPC)诱导淋巴细胞的迁移〔13〕，在此作用下，T细胞率先进入粥样斑块并分化为不同的T细胞亚群发挥着各自的作用。Th1细胞通过分泌干扰素(IFN)-γ促进单核细胞聚集和巨噬细胞活化〔14,15〕；Th17细胞分泌白细胞介素(IL)-17A加速动脉粥样硬化的发展〔16〕；相反，调节性T(Treg)细胞可减小斑块大小，起到保护动脉粥样硬化的作用。而Th2细胞则在斑块中较少见，有研究显示〔17〕当在高脂环境作用下会促使T细胞分化为Th2细胞，但目前关于Th2细胞在动脉粥样硬化中的作用究竟是促进还是保护尚无明确定论。

B淋巴细胞分为B-1、B-2和Breg细胞三个亚群，主要通过介导组织相容复合体(MHC)Ⅱ发挥作用。其中，B-1细胞和Breg细胞分别通过介导IgM和分泌IL-10〔18,19〕调节免疫应答，对动脉粥样硬化发挥保护作用，B-2细胞则会促进动脉粥样硬化。

综上，不同的淋巴细胞亚群具有不同的特性，总体上对动脉粥样硬化是具有保护作用的，Campbell等〔20〕研究表明，淋巴细胞减少可以加重斑块负荷，促进斑块脂质坏死，导致急性斑块破裂，引起急性心血管事件。但目前关于淋巴细胞在动脉粥样硬化的作用尚存部分争议，仍有待进一步探究。

2 NLR与动脉粥样硬化

NLR整合了中性粒细胞和淋巴细胞在动脉粥样硬化中的作用与优势，相较于单一的炎症细胞指标，其与动脉粥样硬化具有更好的相关性，并已有大量研究证实NLR是动脉粥样硬化的独立预测因子。

2.1NLR与颅内动脉粥样硬化 脑血管疾病是危害中老年人群健康和生命的主要疾病之一〔1〕，而动脉粥样硬化是脑血管疾病的始作俑者，斑块导致管腔狭窄和血栓的形成可见于颅内动脉系统各个部位，此过程均有炎症细胞的参与，并在脑血管疾病发生发展过程中起着重要作用。近来许多学者的研究发现，炎症指标NLR在诊断脑血管疾病、评估病情严重程度、判断预后及复发等方面具有一定价值。

一项关于健康人群与颅内动脉粥样硬化(ICAS)关系的临床研究〔21〕表明较高的NLR与ICAS流行相关。若不对ICAS施加干预，势必会进一步加重。然而，早期CI症状并不明显，且具有与眩晕症相似的临床特征，多表现为眩晕、失衡，给临床鉴别带来一定的困难。Zhang等〔22〕研究通过比较非急性CI(ACI)眩晕组和ACI眩晕组的血液指标，发现ACI眩晕组NLR明显高于非ACI眩晕组(P<0.05，AUC 0.639，95%CI：0.562～0.710)，ACI眩晕与非ACI眩晕边界值为2(特异度0.56，灵敏度0.68)，从而认为NLR可作为鉴别ACI的指标，为早期ACI的鉴别提供了一定的帮助。另有研究〔23〕发现CI面积与NLR及CRP显著相关(P=0.001)，对CI的进展及严重程度具有一定预测作用，并得出结论NLR是CI死亡率的独立预测因子(P=0.016)。此外，胡佳等〔24〕研究结果显示，NLR还可以预测脑卒中后抑郁(PSD)的发生风险。

不仅如此，NLR仍可作为预测CI患者预后、梗死后不良事件发生的指标。Xue等〔25〕纳入了280例ACI患者进行研究，按NLR范围分组，并比较各组间患者的ACI严重程度，预后及复发情况。结果表明，NLR值与ACI患者病情严重程度、预后及复发具有显著相关性。在CI治疗方面，如何预测治疗后的颅内出血仍是当前的一大难题，然而NLR似乎是一个不错的预测指标，相关研究〔26,27〕也都表明NLR与溶栓、血栓切除等治疗后颅内出血有关，并且NLR可作为颅内出血预后有价值的预测指标〔28〕。综上可见，NLR在脑血管疾病中的预测价值已逐步明确，但目前关于脑小血管疾病的研究仍较缺乏。

2.2NLR与颈动脉粥样硬化 颈动脉粥样硬化会导致管腔狭窄、闭塞引起短暂性脑缺血(TIA)和CI发作，因而，颈动脉粥样硬化与脑血管疾病密切相关。相关研究表明NLR是颈动脉粥样硬化斑块的强预测指标和独立相关变量。Corriere等〔29〕纳入324例年龄在65岁以上的患者，行血液、颈动脉超声等相关检查，试图从中找出颈动脉粥样硬化的相关指标。结果表明，65岁以上老年人中，NLR>2.4可以预测80%的颈动脉粥样斑块(P<0.01)，平均2.86个斑块(P<0.001)，NLR可以作为颈动脉斑块存在和数量的预测指标，但由于缺乏年轻群体的相关研究，NLR能否作为65岁以下人群颈动脉斑块的预测指标尚不得而知。此外，纤维蛋白原和C反应蛋白(CRP)与颈动脉斑块相关性良好(P=0.002)，但效果不如NLR。

NLR不仅具有预测颈动脉斑块的作用，亦可预警颈动脉粥样硬化的发生发展。Meng等〔30〕研究结果显示，NLR的升高分别与颈动脉内膜和中膜厚度的变化有很强的相关性并具有精确的可预测性。随着内膜及中膜的增厚，颈动脉进行性狭窄将会导致不适症状的出现。Koklu等〔31〕的研究将254例颈动脉狭窄程度在50%～70%的患者分为症状组和无症状组，并比较两组的中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和NLR，最后在多变量回归分析中得出了NLR>2.6是颈动脉狭窄出现症状的独立变量的结论。NLR还可以作为颈动脉狭窄预后的指标，Massiot等〔32〕研究表明，颈动脉内膜切除患者术前NLR与术后有症状的颈动脉狭窄显著相关。另Dai等〔33〕对427例行颈动脉成形术和支架植入术(CAS)的患者进行随访，发现术前NLR与无症状狭窄患者术后支架内再狭窄(ISR)显著相关(P=0.001)，有症状狭窄患者NLR与术后ISR无统计学差异(P=0.904)。这可能与支架释放压力及炎症细胞共同作用有关，有症状患者富含脂质的斑块相较纤维斑块受到的支架压力较低，引起较小的血管损伤，炎症细胞浸润少。CAS术后局部炎症是由局部及浸润炎症细胞共同作用，而有症状患者斑块的炎症细胞多留在原位，因此有症状患者受术前炎症状态影响较小。但具体真相如何还需进一步的研究。

2.3NLR与冠状动脉粥样硬化 冠状动脉粥样硬化是动脉粥样硬化最常见的类型，也是CAD最主要的原因。冠状动脉粥样硬化会导致冠脉与心肌之间的血液供需失衡，当不能满足心肌的大量氧耗时，便会引起短暂的心绞痛甚至心肌梗死的发生。随着生活水平的提高，CAD发病率逐年增长〔1〕，并有年轻化的趋势，因此，国内外学者对于冠状动脉粥样硬化做了大量研究，炎症机制在冠状动脉粥样硬化中的作用也逐渐展露。NLR作为动脉粥样硬化的炎症指标，已被多个临床研究证实与冠脉疾病具有相关性，Li等〔34〕研究表明外周血NLR与CAD的严重程度有关，高NLR是CAD严重狭窄的独立预测因子。另一项回顾性研究〔35〕收集了598例胸痛患者的临床和实验室资料，并着重分析了冠脉狭窄的罪魁祸首——非钙化斑块(NCP)和混合斑块(MP)相关的危险因素，发现NLR与NCP/MP独立相关，这对粥样斑块的早期识别提供了重要依据，且NLR与急性心肌梗死(ACS)独立相关。

此外，NLR还可用于平板运动负荷试验预测CAD。Korkmaz等〔36〕对113例胸痛患者进行平板运动负荷试验和冠状动脉造影，结果显示NLR结合平板运动负荷试验在预测冠状动脉狭窄方面有0.91的灵敏度和0.92的特异度(AUC:0.913,95%CI:0.805～1.000,P<0.001)，具有比单一指标更好的预测效果。在CAD治疗、预后方面，大量随访数据显示NLR可预测经皮冠状动脉介入(PCI)治疗后的患者发生主要不良临床事件(MACE)的可能性。Choi等〔37〕对364例接受PCI的患者进行随访，监测MACE的发生，结果显示PCI术前高NLR组MACE发生率显著高于低NLR组，是PCI术后发生MACE的独立预测因子，在PCI术后发生ACS的患者中尤其如此。Wada等〔38〕的研究亦得到了相同的结果，NLR可以预测择期PCI术后发生心血管事件的长期风险，并可能有助于稳定型CAD的危险分层。NLR还对心内科重症病房(CCU)患者的全因死亡率具有预测价值，Sun等〔39〕的一项前瞻性性队列研究调查了NLR与CCU患者结果的相关性，认为NLR可以作为一个现成的预测因子。NLR在心血管疾病中的预测作用不仅限于此，Berkovitch等〔40〕调查了21 118 例健康志愿者，在平均(7.5±5)年的随访中，高NLR组发生房颤(AF)的风险明显高于低NLR组，这一发现在年轻人身上更为显著。同样，Nam等〔41〕的研究也揭示了NLR与冠状动脉钙化评分(CACS)的相关性，并可作为男性亚临床冠状动脉粥样硬化受试者发生潜在心血管疾病的预测指标。这些研究为日后NLR作为预防心血管疾病筛查指标提供了重要循证学证据。除此之外，NLR还可能是孤立性冠状动脉疾病、孤立性冠状动脉扩张症(CAE)、冠状动脉慢血流等疾病的预测指标，这仍需大量的临床数据予以支持。

2.4NLR与下肢动脉粥样硬化 下肢动脉粥样硬化是随着年龄进展的疾病，往往在青少年时期即已出现，至中老年时加重、发病，现已成为中老年人群好发疾病之一。Teperman等〔42〕对下肢动脉疾病(PAD)的危险因素进行了相关研究，回顾性分析928例行外周血管造影的患者，中位随访时间10.4个月。结果显示NLR与下肢动脉栓塞独立相关。此外，Belaj等〔43〕的研究表明，在PAD患者中高NLR与严重肢体缺血(CLI)发生率的增加有关，提示NLR可作为突出CLI风险的有用参数。当PAD发展至CLI时不可避免要进行血运重建甚至截肢，然而这却不是一个十分完美的治疗，预后风险较大，而NLR可以帮助我们提前预测这些风险。Pourafkari等〔44〕评估了从2001年5月到2015年12月的1 708例行血运重建手术的退伍军人，并采用多因素Cox回归分析确定男性军人10年死亡率，多变量的分析显示NLR是这些患者长期高死亡率的独立预测因子。然而，由于该研究人群仅限于男性退伍军人，所以较局限、缺乏代表性。Chang等〔45〕研究表明，NLR与股腘动脉慢性完全性闭塞(CTO)患者支架植入术后早期支架内再狭窄独立相关。另有Pierre-Louis等〔46〕对截肢患者进行了研究，纳入410例膝关节上截肢(AKA)或膝关节下截肢(BKA)患者进行分析，比较30 d后存活者和死亡者之间的术后NLR，多项logistic回归模型显示NLR(P<0.001)在预测30 d后截肢患者死亡率的效果好于常规动脉硬化指标踝肱指数(P=0.041)。结果表明，NLR在潜在外周血管疾病患者预后差的情况下发挥作用。除此之外，糖尿病也参与了下肢动脉粥样硬化的发生发展，相关研究〔47，48〕也都表明，NLR可预测糖尿病下肢动脉病变(LEAD)，并且是糖尿病足感染(DFI)需要截肢的预测指标。

综上，NLR评估动脉粥样硬化的价值是值得肯定的，此外，相较于临床上X线、多普勒彩超及血管造影等常规诊断手段，NLR易从入院常规检查获得且更经济、有效，并有助于潜在动脉粥样硬化患者的筛查,其在临床上的应用具有相当广阔的前景。然而，NLR的确切机制仍有不明朗的地方，并且在界定全身各处动脉粥样硬化的NLR参考值方面尚缺乏一个统一的标准，这仍需多中心的大规模临床研究予以校正。不过，相信随着研究的深入，NLR作为临床动脉粥样硬化预测指标的愿景终将实现。