全氟化碳纳米粒在超声分子成像和治疗中的应用

2022-12-29周裕卿彭玉兰杨林黄建波张旭辉徐金顺

中国医学影像学杂志 2022年5期

周裕卿，彭玉兰，杨林，黄建波，张旭辉，徐金顺*

1.四川大学华西医院超声医学科，四川成都 610041；2.四川大学华西医院超声医学研究室，四川成都 610041；*通信作者徐金顺 xujinshun@wchscu.cn

超声成像能够直观展示人体器官影像，且具有无创、安全、便携、实时等优点，已广泛用于各种疾病的早期诊断。然而肠气干扰、肋骨遮挡、呼吸运动不配合等导致超声成像质量不佳。此外，由于肿瘤异质性大，超声声像图特征多变，导致超声对肿瘤的诊断能力有限。因此，需要一种能够显示组织灌注、提高显像分辨率的成像方法。

微泡作为一种超声造影剂，具有低溶解度和低弥散性等优点，能实时显示组织灌注信息，提高图像分辨率，在肿瘤超声成像中发挥重要作用[1-3]。然而由于肿瘤血管孔隙小于700 nm，微米级微泡通常不能穿过血管内皮间隙，导致在肿瘤内的存留时间短暂，成像效果有待进一步提高[4-6]。随着超声分子影像技术的发展，应用纳米粒封装显像剂、基因和药物成为推动医学精准发展的主要方法。其中全氟化碳（perfluorocarbon，PFC）纳米粒具有良好的生物相容性[7-10]，可实现有效肿瘤内聚集，经声波处理不仅能转化为微泡增强超声成像[11]，还能促进药物靶向输送增效个体化治疗[12]。基于此，本文重点介绍PFC纳米粒在超声成像中的机制和在医学中的应用现状。

1 PFC 纳米粒用于超声治疗的机制

1.1 热效应进行超声检查时，超声波会导致局部组织发热。组织发热的影响因素包括局部组织对能量的吸收、热扩散速率及对流速率。超声能量的吸收与频率呈正相关，频率越高，吸收的能量越多。此外，即使超声导致的轻微温度升高，也可能会产生有效的生物学后果，如通过细胞膜的机械渗透显著增强细胞的内化作用和毛细血管的通透性[13-14]。

用温度敏感的脂质体包裹药物，在超声波的热效应下，该脂质体在可耐受的温度下于靶区迅速释放药物。这是由于加热使膜磷脂从凝胶变为流体，从而增强了药物在靶区的释放和扩散。既往研究显示，PFC纳米粒包裹阿霉素的超声造影剂与射频消融联合具有显著的抗肿瘤作用，并已进行临床试验[15-17]。

1.2 空化的机械作用超声空化指微泡在超声场的作用下随超声频率发生周期性振荡的现象。在低声强下，微泡随声压在其平衡半径内做周期性的振荡运动，称为稳态空化。当声强逐渐增大并达到一定的阈值时，气泡的振荡幅度与平衡尺寸相当，此时振荡十分剧烈，先是爆炸式的膨胀，然后迅速萎缩，萎缩时会产生局部高温高压、强大的冲击波和高速的微射流，称为惯性空化。

在PFC纳米粒转化为微泡时，空化阈值降低，空化效应明显增强。一方面，PFC纳米粒转化的微泡在惯性空化时剧烈生长甚至萎缩，产生强烈的冲击波和微射流，破坏细胞膜和血管内皮产生空隙，促使药物和基因的渗透性增加[18-19]。另一方面，当超声场的声强较小不足以引起惯性空化时，PFC纳米粒转化的微泡发生稳定的周期性振荡产生稳态空化。稳态空化促使血管壁发生内陷或扩张、血管内膜受损使血管通透性增强[14]。微泡空化可用于增强脂质体的药物输送，延长药物在体内的循环时间，还可以增强肿瘤的靶向能力[20-21]。

1.3 非空化的机械作用超声中非热非空化机制与声流和超声辐射力有关。通过介质传播的声音会导致介质产生力的作用，称为声流；它还会使在介质中的颗粒悬浮，称为辐射力。已有研究表明，声流和辐射力会使微泡和纳米粒集中在血管壁附近，从而有助于靶向药物和基因的递送[22]。

辐射力可以使靶向药物或靶向基因接近细胞，或使其碎片黏附到细胞膜上。此外，声流和辐射力还会通过改变毛细血管的通透性，促进PFC纳米粒外渗，用于超声分子成像和治疗[17,23]。

2 PFC 纳米粒在医学中的应用

2.1 肿瘤成像与治疗肿瘤组织的特点是血流信号杂乱、血管结构组织不良、淋巴系统减少，导致药物载体很难通过血管壁进行传递。然而，由于肿瘤微血管系统存在缺陷，微血管系统内皮间隙的孔径较大，通常为正常组织的几十倍，因此纳米粒可以通过内皮间隙进入肿瘤并逐渐积聚[24-25]。

近年来，以纳米粒作为载体传递药物的肿瘤成像技术不断发展。在超声波的热效应下温度不断升高，使PFC纳米颗粒汽化为微泡，汽化的液滴合并形成更大的微泡，用于超声成像和靶向治疗。目前多项研究利用PFC纳米颗粒与阿霉素结合，将阿霉素靶向递送到肿瘤内，结果均显示两者的结合不仅能增强成像效果，而且提高了药物的治疗作用[18,26-27]。

此外，PFC纳米粒可以与聚焦超声联合以提高肿瘤的治疗效率。既往研究报道，通过PFC靶向输送氧气和阿霉素实现靶区瘤内富集，联合聚焦超声后，PFC纳米粒相变至破裂，可以快速释放氧气和阿霉素并增强超声成像，达到缓解乏氧、减轻耐药、增强肿瘤抑制的作用[28]，从而为肿瘤治疗提供了一种全新的序贯治疗策略。另外，Cao等[29]报道可编程低强度聚焦超声联合纳米粒递送系统可控制性触发药物释放，并能显著增强药物的输送，通过改变低强度聚焦超声照射持续时间和功率，可以检测PFC纳米粒分布，调控阿霉素释放，进而使药物在瘤内积累显著增强，达到显著抑制肿瘤增殖的作用。

2.2 血栓成像纤维蛋白凝块很少有回声，而且由于存在超声伪像，血栓的超声诊断准确率偏低。既往研究[30-31]发现，临床超声成像与靶向选定的纤维蛋白表位的PFC纳米粒结合可以检测在体内的纤维蛋白凝块，可以用于急性肾损伤、败血症、动脉粥样硬化等血栓性疾病。此外，靶向PFC纳米颗粒的超声分子成像也用于血栓栓塞的其他成分，如组织因子于斑块破裂与血栓形成后产生，也与微血管病变血栓有关，有研究用针对组织因子的特定单克隆抗体片段与PFC结合，可以显著提高受损血管的检出率[32-33]。

2.3 靶向溶栓血栓可能会导致急性心肌梗死、中风等，因此栓塞治疗尤为重要。有研究开发了溶栓酶与PFC结合的纳米颗粒，以纤维蛋白作为靶标，并用高频超声成像观察，评估纤维蛋白的体积变化[34]，结果发现在短时间内纤维蛋白的体积减小并将近消失。这种新型的给药方法快速安全、起效快、治疗效率高，可以降低中风率和死亡率。