心肌淀粉样变的诊疗进展

杨洪、李瑞综述，汪道文、王红审校

心肌淀粉样变（CA）是以不同来源的内源性蛋白质错误折叠形成不易裂解或重吸收的β-折叠层蛋白沉积在细胞外基质为特征，导致器官组织结构破坏以及功能障碍的一组系统性疾病，而CA 是全身系统性淀粉样变中的一个表现。既往研究发现有近30 种不同来源的蛋白有淀粉样沉积特性并可导致淀粉样变性疾病的发生[1]，目前最常见且可沉积于心脏引起CA 的蛋白有两种：（1）来自浆细胞发育不良和错误折叠的单克隆免疫球蛋白轻链，即轻链型CA（AL-CA）；（2）来自肝脏产生的错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR），即转甲状腺素蛋白型CA（ATTR-CA），而根据蛋白质的氨基酸序列，ATTR被进一步分为野生型（ATTRwt-CA）和基因突变型（ATTRm-CA）2 类[1]。CA 的诊断和正确分型，对于疾病的治疗决策和预后判断至关重要。本文主要对上述两类常见的CA，即AL-CA 和ATTR-CA 的诊疗进展进行讨论。

1 CA 的病理生理机制

AL-CA 是一种血液系统浆细胞疾病，原发或继发于多发性骨髓瘤，由单克隆浆细胞产生大量异常免疫球蛋白轻链（FLC），并沉积于心肌细胞外基质，导致间质浸润和纤维化，临床表现为限制性心肌病的典型特征，即心室壁增厚和僵硬度增加。免疫球蛋白轻链沉积于心房肌，则增加心房颤动（房颤）和心房血栓发生风险[2]。除心脏受累外，肾脏、软组织、胃肠道和自主神经系统也可受累[3]。

TTR 又称前白蛋白，是肝脏合成的一种血浆转运蛋白，以稳定的四聚体形式循环，功能主要是运输甲状腺激素和视黄醇（维生素A）。由于人体衰老或基因突变，TTR 四聚体结构解离成寡聚体，形成淀粉样纤维[4]，通过沉积和直接毒性作用而导致器官功能障碍。因此，ATTR-CA 进一步分为ATTRwt-CA 和ATTRm-CA。ATTRwt-CA 主要累及心脏，其次为软组织[3]；ATTRm-CA 除累及心脏外，根据突变基因的不同，还可累及周围感觉、运动神经和自主神经系统[5]。心脏受累也表现为限制性心肌病的特征。

2 CA 的流行病学特征

AL-CA 美国发病率约为10～12 例/百万人 · 年，好发年龄55 岁以上，男性多于女性，发病有逐年上升的趋势[6]，国内该病流行病学数据缺乏。50%～70%的AL-CA 患者有不同程度的心脏受累，而心脏受累及程度是死亡的独立预测因子。以往研究表明，未经治疗并出现心力衰竭（心衰）的AL-CA 患者其中位生存期仅6 个月[7]。随着化疗以及干细胞移植的进步，AL-CA 患者预后得到了明显改善，接受化疗的患者生存率从0.3 年增加到2.2 年[8]，而成功接受干细胞移植的患者，中位生存期可超过10 年[9]。

ATTRwt-CA 好发于65 岁以上男性，发病率随年龄增长而显著增加。尸检研究显示，85 岁以上老年人25%有淀粉样蛋白沉积[10]。此外，ATTRwt-CA 占老年射血分数保留的心衰（HFpEF）患者的13%～17%[11]，是老年HFpEF 的重要病因。因严重主动脉瓣狭窄接受经导管主动脉瓣置换术（TAVR）的患者中，ATTR-CA 患病率为16%[15]，而在肥厚型心肌病中检出率为5%[13]。ATTRwt-CA 病程缓慢，预后较AL-CA 好，中位生存期从明确诊断起约26～67个月[14]，其中多数患者死亡原因是心脏猝死和难治性心衰。

ATTRm-CA 为TTR 基因遗传突变所致，通常为常染色体显性遗传，多见于男性，发病率、发病年龄和受累脏器因突变基因而异。目前有超过130个TTR 基因突变被报道[15]。TTR 基因第122 位点缬氨酸被异亮氨酸取代（Val122lle）常见于美国黑人，发病率约3.4%，60 岁以上美国黑人心衰患者中携带Val122lle 突变基因者达10%[10]。TTR 基因第30位点缬氨酸被甲硫氨酸取代（Val30Met）是世界范围最常见的突变，多见于瑞典、葡萄牙及日本后裔。ATTRm-CA 患者的预后取决于疾病所处阶段及突变基因，Val122lle 突变常累及心脏，患者中位生存期2.6年，其他突变中位生存期为5.8 年。

3 CA 的临床表现和诊断线索

心衰是心脏受累的主要临床表现，除乏力、疲劳、呼吸困难等左心衰竭表现外，右心和全心衰竭表现明显，如下肢水肿、颈静脉充盈、肝脏肿大、胸腔和腹腔积液等，且与左心衰程度不一致。早期表现为HFpEF，晚期可出现左心室收缩功能减低。有心衰家族史、老年起病（60 岁以上）HFpEF，以及不耐受心衰治疗者均应考虑该病可能。另外，淀粉样蛋白可累及心室传导系统，出现各种传导阻滞；浸润心房肌可增加房颤发生率及心房血栓形成和栓塞风险[2]。在AL-CA，淀粉样蛋白还可沉积在心脏及外周动脉内，导致动脉管腔狭窄和阻塞，出现心绞痛甚至是心肌梗死、下肢跛行等[16]。

其他脏器受累表现：AL-CA 可累及肾脏、肝脏、胃肠道、周围和自主神经系统、软组织和凝血系统，ATTRwt-CA 主要累及软组织，ATTRm-CA 则累及周围和自主神经系统[17]。（1）肾脏：主要是蛋白尿，并可进展为肾病综合征。（2）消化系统：肝脾肿大、腹胀、腹泻、体重下降，有肠梗阻报道。（3）神经系统：周围神经系统受累出现感觉和运动多发神经疾病，自主神经功能障碍表现为体位性低血压、阳痿、出汗异常、胃肠动力障碍、尿潴留等。（4）软组织：常见腕管综合征，其他如巨舌症、肌肉假性肥大、唾液腺肿大、颌下软组织浸润等。（5）凝血系统：眶周淤斑和出血倾向。

4 CA 的诊断流程

目前临床医师对CA 的认识不足及其临床表现的异质性，该病的误诊和漏诊率较高。提高诊断的关键在于加强疾病认识，仔细发现临床诊断线索、正确应用和评价各种检查及结果，以及与引起心肌肥厚的其他疾病如肥厚型心肌病、高血压等鉴别。诊断的另一要点还在于CA 的分型，从而指导进一步临床治疗。

常规心电图：心电图表现一般不特异，但可提供诊断线索。最常见的典型表现为肢体导联QRS波低电压，而胸导联QRS 波低电压相对少见，与超声心动图左心室肥厚表现不一致。一项研究显示，ATTRwt-CA 患者22%心电图有QRS 波低电压[18]。其他表现包括房颤、各种传导阻滞和假性心肌梗死图形[5]。此外可见到QTc 间期延长，在左心室肥厚的患者中，QTc 间期延长（＞440 ms）结合索科洛-里昂指数（Sokolow-Lyon Index）（＜1.5 mv），诊断CA 的灵敏度为85%，特异度为100%[19]，对鉴别肥厚型心肌病和高血压左心室肥厚有一定价值。

超声心动图：经胸超声心动图对CA 的早期诊断、预后评估及监测病情变化有重要的作用。超声心动图表现为限制性心肌病的影像学特点，包括左心室和右心室壁增厚、左心室腔不大、双心房扩大，瓣膜和房间隔增厚、心室肌呈现颗粒或闪烁样变化，以及少量心包积液等[10]。疾病早期左心室收缩功能正常，主要表现为舒张功能障碍，尤其是特征性的限制性舒张功能障碍，晚期左心室收缩功能可以下降。近年研究发现，超声二维斑点追踪技术测定左心室整体纵向应变（GLS），对CA 的诊断及预后评估有较大价值，包括：（1）GLS 呈现相对心尖保留的特点，即左心室中间段和基底段应变降低而心尖段应变相对正常，诊断灵敏度93%，特异度82%[20]；（2）左心室基底至心尖纵向应变梯度（心尖部/基底段应变比值）＞2.1，结合早期充盈减速时间＜200 ms 诊断阳性预测值67%，阴性预测值96%[21]；（3）左心室射血分数（LVEF）保留而GLS 减低，可用以鉴别其他原因导致的左心室肥厚[22]。

心脏磁共振成像（CMR）：CMR 结合钆延迟增强（LGE），诊断CA 的灵敏度85%～100%，特异度80%～92%[23]。磁共振平扫的影像学特点与超声心动图一致，但对瓣膜和房间隔增厚的诊断灵敏度高于超声心动图。LGE 典型表现为弥漫性心内膜下或透壁性非心肌梗死模式的钆延迟强化，以及局灶性或片状钆延迟强化[10]。相位敏感反转恢复序列技术则表现为心肌信号抑制不佳。此外，采用新的CMR技术，包括T1-mapping 成像和细胞外体积的测定（ECV），可以提高CMR 诊断CA 的准确性，同时也可用以评估患者的预后[24]。

心脏核素显像：常用磷酸盐同位素，包括焦磷酸盐（99Tcm-PYP）和3，3-二膦酸-1，2-丙二羧酸（99Tcm-DPD），前者使用较为广泛。磷酸盐同位素对ATTR 淀粉样物质有特殊亲和力，国际共识用于诊断ATTR-CA，对AL-CA 无诊断价值，其临床意义主要在于CA 的分型。ATTR-CA 患者心肌同位素摄取异常增高，半定量分析计算心脏核素摄取与对侧肺摄取的比值（H/CL）一般≥1.5。99Tcm-PYP 诊断ATTR-CA 的灵敏度为91%，特异度为92%；当血清和尿液免疫球蛋白轻链阴性时，诊断特异度达100%；此外，H/CL ≥1.6，提示预后较差[25]。

基因检测：诊断ATTR-CA 的患者，应进行TTR 基因检测明确是ATTRwt-CA 或ATTRm-CA。

单克隆轻链：血清/尿蛋白电泳（IFE）发现异常游离免疫球蛋白轻链是协助诊断AL-CA 的重要方法。免疫球蛋白轻链比值（k/λ）＜0.26 为λ 型单克隆蛋白，k/λ＞1.65 为k 型单克隆蛋白。当同时测量血清/尿蛋白电泳和免疫球蛋白轻链比值，诊断AL-CA 灵敏度高达99%～100%[26]。

心肌和心肌外组织活检及病理学检查：虽然各种无创诊断技术不断兴起，组织活检及病理学检查仍然是诊断CA 的金标准，尤其是AL-CA。活检组织经刚果红染色后在偏振光显微镜下出现特征苹果绿双折射是淀粉样蛋白的特征性组织学表现。确定淀粉样蛋白的存在，对后续临床治疗有重要意义。

心肌是标准活检部位，但心肌活检存在一定检查风险，需要专业的技术及有经验的医师，尤其在国内应用受限。相对而言，腹部脂肪抽吸活检临床应用价值更大。近期研究显示，细针抽吸腹部脂肪诊断AL-CA 阳性率84%，ATTRm-CA 阳性率45%，ATTRwt-CA 阳性率15%[27]。此外，唾液腺活检在脂肪抽吸活检阴性的患者中灵敏度为58%，特异度为100%[28]。对于临床高度怀疑CA 的患者，还可通过对受累器官进行活检来确认诊断，比如舌肌和肠道等。

诊断流程：临床疑诊患者，首先进行超声心动图和CMR 检查明确CA 诊断；下一步进行血清/尿蛋白电泳和心脏核素显像，根据检查结果对CA 进行分型，即AL-CA 或ATTR-CA；对ATTR-CA 目前国际共识认为可以不用组织活检和病理检查，心脏核素显像可做为确诊标准，但对于考虑AL-CA患者，接下来需进行组织活检和刚果红染色确定诊断，活检部位可考虑心肌、腹壁脂肪或其他受累器官；最后，考虑ATTR-CA 的患者应进行基因检测区分ATTRwt-CA 和ATTRm-CA。

5 CA 的治疗

5.1 病因治疗

5.1.1AL-CA

化疗/自体干细胞移植（SCT）：AL-CA 是一种单克隆浆细胞疾病，治疗主要针对异常浆细胞，清除血液和尿液中的异常轻链蛋白，从而减少淀粉样物质沉积。基础化疗方案为烷化剂美法仑联合地塞米松。近年来，有研究发现，在上述方案基础上联合蛋白酶体抑制剂硼替佐米，与对照组相比，总体生存率提高而死亡率降低2 倍[29]。此外用环磷酰胺代替美法仑，即环磷酰胺/硼替佐米/地塞米松方案，可延长早期患者的生存率。另有研究使用大剂量的美法仑治疗后进行SCT，早期死亡率大幅度降低，5年生存率显著改善[30]。

其他新兴治疗方法：第二代口服蛋白酶抑制剂Ixazomib，用于多发性骨髓瘤的抗CD38 单克隆抗体，以及IgG1 单克隆抗体NEOD001 等[31]。

5.1.2ATTR-CA

稳定TTR ：氯苯唑酸（Tafamidis），是目前唯一上市并用于ATTR-CA 治疗的药物。该药是一种苯并恶唑衍生物，与TTR 上的甲状腺素结合位点有高度选择性亲和力，抑制TTR 四聚体解离并减少TTR淀粉样纤维的形成。早期主要用于ATTR-CA 多发性神经疾病，可以减缓周围神经病变的进展。2018年，Tafamidis 治疗ATTR-CA 临床随机对照研究公布，与安慰剂对比，治疗组死亡率和心血管相关住院率显著降低；对确诊ATTR-CA 的患者尽早开始治疗，可极大改善患者预后[32]。研究发布后，美国于2019 年5 月，我国于2020 年9 月先后批准了该药用于ATTR-CA 的治疗。

二氟尼柳（Diflunisal）：属于非甾体类抗炎药（NSAID），与Tafamidis 类似，与TTR 上的甲状腺素结合位点结合，防止TTR 四聚体解离。目前主要用于淀粉样多发性神经疾病，可降低神经损伤的进展[33]。

抑制TTR：Patisrian，一种小分子干扰RNA，特异性降解TTR mRNA，使TTR 表达降低。Ⅲ期临床试验表明Patisiran 可以显著改善ATTR-CA 多发性神经疾病的神经病变，阻止或逆转ATTRm-CA 的进展[34]。

Inotersen：一种反义寡核苷酸，与编码TTR 的mRNA 结合，降解mRNA 并抑制TTR 蛋白生成。Ⅲ期临床试验显示可以改善ATTRm-CA 多发性神经疾病患者的神经病变及生活质量[35]，目前在欧盟和美国批准用于治疗ATTR-CA 周围神经病变。

降解TTR：多西环素加牛磺酸-熊去氧胆酸、绿茶中的提取物如表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、姜黄中的主体成分姜黄素等，可能能够降解和破坏TTR 淀粉样原纤维[7]。

5.2 一般治疗

心衰治疗：CA 主要表现为HFpEF，心衰失代偿期袢利尿剂为主要治疗药物，能够快速缓解充血症状，如果血压和肾功能正常，可以联合醛固酮拮抗剂（螺内酯）使用。对于标准心衰治疗药物，包括β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）等，CA 患者通常不能够耐受[7]。洋地黄类药物不适用于CA 患者，可增加洋地黄心脏毒性作用[36]。

房颤及抗凝治疗：CA 患者血栓形成和栓塞风险显著增加，尤其是合并房颤的患者。对于合并房颤的患者，建议常规抗凝治疗[2]。另外，合并房颤的患者可以考虑胺碘酮复律和射频消融治疗，但复发率较高[7]。

起搏器：心脏起搏器及埋藏式心律转复除颤器（ICD）并不能降低CA 患者死亡率，但对于预期生存期大于1 年的患者，ICD 可用于CA 患者的二级预防[37]。

5.3 其他治疗

肝脏移植：早期研究证实原位肝移植能够延长家族性ATTR-CA 多发性神经疾病患者的生存期，获益多与Val30Met 突变有关。其他非Val30Met 患者5 年生存率仅59%[38]。对于严格筛选没有其他共存病的患者，原位肝脏和心脏联合移植可很大程度延长患者生存期。

心脏移植：用于终末期心衰患者，可延长生存率。一项小型研究比较了AL-CA 和ATTR-CA 患者心脏移植后的生存率，显示ATTR-CA 患者生存率明显高于AL-CA 患者，晚期AL-CA 和ATTR-CA患者移植后生存率与其他非CA 患者移植后的生存率相当[39]。

6 结论

CA 是由于错误折叠的蛋白质沉积于细胞外基质，并引起器官结构和功能障碍的一组异质性疾病，而心脏受累严重影响疾病的预后。CA 临床表现为限制性心肌病的特征，即心室壁增厚和僵硬度增加。根据淀粉样蛋白来源不同，主要分为AL-CA和ATTR-CA 2 类，后者又分为ATTRwt-CA 和ATTRm-CA。组织活检和病理学检查是诊断CA，尤其是AL-CA 的金标准。而随着非侵入诊断技术的进步，包括二维超声应变、CMR 和核素显像，无创诊断CA 成为可能，如目前国际共识认为心脏磷酸盐核素显像可用以诊断ATTR-CA。Tafamidis 的问世给ATTR-CA 患者带来了希望，而更多的新兴药物和靶向治疗也不断兴起，为CA 患者的治疗开创了新的蓝图。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突