脂肪因子及炎症因子与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的研究进展

贾 燕综述, 宫剑滨审校

0 引 言

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)指睡眠时呼吸反复呈暂停或低通状态，从而造成多器官多系统的损害。随着人口老龄化和生活水平(肥胖)的提高，OSAS的患病率逐年上升，因此近几年受到越来越多临床医师的关注。OSAS会直接导致间歇性缺氧、高碳酸血症、胸腔内压力的波动和自主神经系统功能紊乱，从而为氧化应激、全身炎症反应、内皮细胞功能的损伤及代谢紊乱等奠定基础，这也是联结 OSAS 与心血管疾病的病理过程[1]。

尽管目前睡眠呼吸暂停与心血管疾病之间的确切机制尚不清楚，但是过去国内外大量研究支持将OSAS视为一种低水平的慢性炎症疾病[2]，而后者必然伴随着各种炎症因子的参与。此外，脂肪组织除了存储脂质和调节能量外，可通过分泌各种细胞因子(包括脂肪因子和炎症因子)参与代谢的多种病理生理过程受到越来越多研究者的重视[3]。有大量证据表明，OSAS患者间歇性缺氧(intermittent hypoxia，IH) 可导致脂肪组织炎症和功能障碍，进而影响身体代谢[4]。现对近几年研究较多的炎性因子(C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素)与脂肪因子(瘦素、脂联素)在OSAS中的改变及其可能机制进行综述。

1 瘦 素

瘦素是第一个被发现的由白色脂肪组织分泌的促炎脂肪因子，具有抑制食欲，调节能量代谢、炎症过程和交感神经活动等作用[3]。瘦素的表达和分泌受许多因素的影响。首先，瘦素的水平与体内白色脂肪的含量呈正相关。有研究证实，IH会刺激瘦素表达和从脂肪组织释放，而高瘦素血症或瘦素抵抗可能会上调活性氧的产生，增加氧化应激和炎症反应[5]。此外，越来越多证据表明，瘦素具有调节睡眠结构和上呼吸道通气功能[6-7]。但是，相关的大多数研究来自动物模型，可能未来需要更多来自人类研究的数据支持。

关于瘦素在OSAS中的作用，大多数研究表明，与无OSA 的人相比，患有 OSA 的人血浆瘦素水平升高，与呼吸暂停低通气指数(apnea hyponea index，AHI)之间存在显著正相关[5-6]。另外，氧饱和度低于90% 的时间和最低血氧饱和度，同样与较高的血浆瘦素水平相关。然而，也有少量的研究证实,重度OSAS患者瘦素水平降低[8]。瘦素分泌的昼夜节律性、BMI、年龄和性别等都可能影响瘦素的水平，这也可能是不同研究得出不同结论的部分原因。而OSA 的治疗除了行为治疗，主要包括持续气道正压通气(CPAP) 和手术(包括悬雍垂腭咽成形术和扁桃体切除术)治疗。大多数临床研究表明，CPAP 治疗可在几天内降低瘦素水平[6]。同样，中度至重度 OSA在有效的悬雍垂腭咽成形术后瘦素水平出现了降低[9]。有一项研究发现， CPAP 治疗后的早期未发现瘦素水平的变化，但几个月后瘦素水平显著下降[10]。Tachikawa 等[11]观察到在 CPAP 治疗3 个月后，未发现瘦素水平的显著变化，但体重增加组其瘦素水平有所增加。目前尽管众多研究结果有所不同，但是瘦素在 OSA 中的作用是毋庸置疑的，未来需要进一步探讨其作用机制。

2 脂联素

脂联素是由脂肪细胞分泌的另外一种重要脂肪细胞因子，具有调节脂质代谢、改善胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化和抗炎等多种功能。有很多研究表明随着AHI评分的增加，OSAS患者血清脂联素水平显著降低[2]。因为OSAS在男性和超重或肥胖人群中常见，因此大多数临床研究主要集中在有睡眠呼吸暂停的老年肥胖男性。但是血浆脂联素受肥胖和胰岛素抵抗影响。有研究表明脂联素与胰岛素、瘦素水平和内脏脂肪组织呈负相关[12]，但也有研究证实血清脂联素水平和肥胖严重程度无关[8]。为排除肥胖对脂联素的影响，Kanbay等[13]证实了OSAS患者的脂联素水平显著降低,与肥胖无关。

关于OSAS导致脂联素水平降低的具体原因尚不清楚，但有研究已证实，OSAS患者间歇性缺氧可通过抑制脂联素mRNA表达和破坏调节脂联素分泌的机制来降低脂联素水平。此外，缺氧诱导的交感神经激活也可能在降低脂联素水平方面发挥重要作用[14]。尽管目前众多研究均报道OSAS病人的血清脂联素水平会降低，可能成为OSAS患者诊断和风险评估的新生物指标。然而，也有研究发现OSAS患者体内脂联素水平升高(是保护心血管系统的代偿机制)[15]，甚至OSAS的严重程度与血清脂联素水平之间没有差异[16]。考虑到大多数研究结果都受肥胖、性别和年龄干扰，肥胖可能是OSAS的原因、后果或混杂因素, Lu等[17]只纳入了OSAHS 患者和对照组在年龄、性别和体重指数方面没有统计学差异的患者，以排除可能的混杂因素后，最后结果显示，OSAS 患者的血清/血浆脂联素水平显着低于对照组，表明脂联素可能在OSAS的发病机制中发挥着重要作用。

3 C反应蛋白(C reactive protein, CRP)

CRP是急性炎症反应的非特异性标志物，分为hs -CRP和CRP，主要由肝脏合成。hs-CRP灵敏度高，作为全身炎症的敏感标志物，在感染性疾病早期显著升高。此外，炎症参与了动脉粥样硬化发生发展,而CRP 升高与心血管事件增加有关,是心血管风险独立的生物标志物[18]。因此，血清hs-CRP近年来被证实是急性炎症和心血管事件早期反应的敏感炎症标志物。

OSAS是一种以反复间歇性低氧血症为特征的疾病， 而长期间歇性缺氧产生大量活性氧(reactive oxygen species, ROS)。ROS及其产物除了导致氧化应激损伤，还可通过激活如激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1)和核转录因子 κB(nuclear transcription factor κB, NF-κB)等转录因子，引起大量炎症因子和黏附分子表达上调，从而损害细胞、组织和器官的功能。反之，炎症细胞和炎症因子又能促进ROS的产生[19]。氧化应激和炎症反应互为因果，可导致持续的炎症反应[20]。

很多研究发现OSAS患者hs-CRP水平显着高于对照组，重度OSAS患者hs-CRP水平显着高于轻度和中度OSAS，表明OSAS患者存在慢性炎症反应，并且OSAS越严重，炎症越严重[21-22]。其实关于CRP与OSAS的关系争议很大，其中OSAS患者合并代谢紊乱、肥胖、心血管疾病或性别差异是导致结果不一致的重要原因。此外，具有与OSAS 重叠的病理生理途径的疾病，如患者有慢性阻塞性肺疾病和支气管哮喘，可能对 CRP 水平产生协同作用[23]。排除年龄和BMI的干扰，Kageyama 等[24]研究了22名OSAS 患者和20 名健康对照者，发现OSAS 组患者CRP水平升高，并与OSAS的严重程度有关。但另外一项队列研究发现，231名成年人在校正BMI后未发现CRP与OSAS 之间存在独立关系[22]。目前关于CPAP通气治疗后对OSAS患者CRP水平的影响需要更多的大型临床实验研究。最近有研究发现，和对照组相比，OSAS患者有效的CPAP治疗后CRP 水平未见明显改变[18]，但Wang等[25]报道，经鼻CPAP治疗后OSAS 患者CRP和IL-6 水平明显下降。

4 肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)

TNF-α是主要由脂肪细胞和单核细胞-巨噬细胞分泌的炎症因子，不仅在宿主防御过程中发挥了重要作用，而且参与了癌症、传染性疾病、自身免疫疾病、心血管疾病和动脉粥样硬化等疾病的发病机制[26]。此外，在无呼吸暂停的情况下，嗜睡和打鼾的患者TNF-α水平也会升高[27]。如果TNF-α与嗜睡打鼾有关，那么我们猜测TNF-α可能在OSAS中发挥了重要作用。有研究证实，TNF-α可通过激活NF-κB通路和上调腺苷A1受体、环氧化酶2和NOS，从而参与睡眠调节[28]。 同时，TNF-α拮抗剂已被证实可延缓OSAS的进展或改善OSAS相关的症状，如白天嗜睡等[28-29]。

尽管目前已经有众多研究显示TNF-α水平与OSAS的严重程度相关，可用来对患者进行分层，以便早期识别严重OSAS，但是肥胖、年龄、性别及合并的疾病等仍可能是其干扰因素[29-30]。最近一项大型研究发现，在排除以上可能相关的混杂因素后，TNF-α 水平与患有心血管疾病的男性OSAS患者之间无显著相关性[31]。Wu等[32]研究也提示性别、肥胖及OSAS严重程度对TNF-α水平没有影响，并认为和既往研究得出不同的结论可能是因为对照不同或不均衡引起。 此外，Wali等[33]研究发现，尽管与对照组相比，OSAS患者的炎症标志物水平升高，这与之前的大多数研究结果一致，但是研究没有发现与代表OSA严重程度的AHI和其他氧合参数存在显著相关性。对于这种矛盾的数据，他们解释可能原因是:只要存在阻塞性睡眠呼吸暂停就足以诱导炎症过程的激活和传播，这是一种“有或无”的现象。

5 白细胞介素(Terleukin, IL)

IL-6、IL-1等炎性细胞因子参与海马和和下丘脑区的睡眠调节，与睡眠剥夺有关[34]，因此推测白介素参与了OSAS的病理过程。IL-1有两种不同的分子形式，IL-1α 和 IL-1β，与IL-1受体结合具有相同的亲和力，起到相同的生物学作用。Celikhisar等[2]研究证实了OSAS 患者的血清IL-1 β高于对照组。但Xie等[22]研究没有发现IL-6、IL-1β和OSAS 存在显著相关性，认为除了BMI、样本量小等原因外，重度OSAS患者持续缺氧导致NF-κB 活化降低，从而使炎症因子产生减少。IL-6可由多种炎症细胞、肝细胞和内分泌细胞产生，是炎症反应的敏感标志物。IL-6的合成和分泌受激素调控。在OSAS中，呼吸暂停和缺氧引起交感神经兴奋性和儿茶酚胺分泌，导致IL-6分泌增加。此外，NF-κB的激活也会引起IL-6的变化。因此，IL可作为OSAS炎症反应的生物标志物，但是因受其它生理过程的调控，需进一步明确产生机制。

6 结 语

IH是重要的促炎刺激，除了炎症细胞，脂肪细胞也是产生促炎因子的重要场所，可分泌IL，TNF 、脂联素、瘦素等介导或参与炎症反应。炎症因子和脂肪组织内分泌、免疫系统相互作用，参与了OSAS的局部或全身炎症过程。但是由于OSAS的发病机制非常复杂且受干扰的因素多，不同的研究可能得出不同的结论，所以未来还需要对其中的信号转导通路进行更深入的探索。此外，能否将脂联素、瘦素及炎症因子作为 OSAS 预后的评估指标，也有待更大样本的统计研究。