空气污染与心脑血管疾病的研究进展

杨逸成，黎嘉雯，孙 博，陈依琳，申树群，袁 超

中国医学科学院 北京协和医学院 阜外医院 1心内科 2信息中心，北京 100037 3南方医科大学南方医院，广州 510515 4南方医科大学皮肤病医院 广东省皮肤病医院，广州 510091 5南方医科大学南方医院神经内科，广州 510515

空气污染物包括颗粒污染物如PM2.5、PM10，气态污染物如一氧化氮(NO)、二氧化氮(NO2)、二氧化硫、臭氧、碳氢化合物等以及其他类型污染物。短期和长期空气污染暴露严重危害人体的健康，是导致非传染性疾病的重要因素之一，给家庭及国家带来沉重的经济负担[1]。已经明确空气污染与哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌等呼吸系统疾病相关，近些年来，随着研究的进一步深入，越来越多的研究者们发现空气污染与心脑血管疾病具有明确的相关性[2]，但目前我国尚缺乏总结空气污染与心脑血管疾病相关性研究的综合论述。

本文总结了近10年有关空气污染与脑卒中、冠心病、心力衰竭、高血压等心脑血管疾病相关性以及潜在分子机制的研究，旨在通过综述近期研究进展以提供对空气污染与心脑血管疾病关系的最新认识。

空气污染与心脑血管疾病

研究表明许多空气污染物与心脑血管疾病相关，本文主要讨论颗粒污染物(PM2.5和PM10)和气态污染物(NO和NOx)对心脑血管疾病的影响。

脑卒中脑卒中可分为出血性和缺血性两大类型，是造成全球人类死亡的第2大原因[3- 4]。空气污染的短期暴露通常指小于7d的空气污染暴露，以空气污染监测站收集患者当天所在地区空气污染物平均水平来衡量；空气污染的长期暴露指数月至数年接触空气污染，常采用患者常年生活地区的空气污染指数来衡量。研究表明，空气污染的长短期暴露均与脑卒中的住院人数和发病率增加相关[6- 7]。

缺血性脑卒中：颗粒污染物与缺血性脑卒中的发病率和住院人数增加均相关。一项纳入4186例样本的研究指出，短期暴露于PM2.5中会增加缺血性脑卒中的住院人数[8]，其他研究也得出相同的结论[9- 10]。Fisher等[11]纳入727例患者分析后得出，短期暴露于PM10会增大缺血性脑卒中的患病风险，但与上述研究不同的是，该研究指出PM2.5与缺血性脑卒中的发生无明显相关性。氮化合物是空气中常见的气态污染物，NOx与NO[12- 13]的短期暴露也会增加患缺血性脑卒中的风险。

长期暴露于空气污染中更与缺血性脑卒中发病率和死亡率的升高相关。我国香港地区的研究发现，长期暴露于PM2.5中会导致缺血性脑卒中发生率增加[14]。有前瞻性队列研究利用Cox风险模型探讨缺血性卒中与空气污染的关系，结果发现PM1和PM2.5的长期暴露会增加致命性缺血性脑卒中的发生，但PM10及NO2与缺血性脑卒中的发生均未发现统计学意义[15]。Desikan等[16]开展为期5年的环境污染与脑卒中死亡率之间联系的研究，结果显示暴露于PM10会导致缺血性脑卒中死亡率增加45%(HR=1.45，95%CI：1.06～2.00，P=0.022)。有研究发现空气中NOx会增加糖尿病相关的缺血性脑卒中的风险[17]，然而一项瑞典的病例对照研究指出未发现缺血性脑卒中患者住院人数与NOx浓度相关[18]。

出血性脑卒中：一项日本的研究发现短期暴露于PM2.5和NO2中与出血性脑卒中死亡率呈正相关，其与蛛网膜下腔出血的死亡率有更强的关联性[19]。然而另一项日本研究则指出，颗粒污染物和NO2的短期暴露均与出血性脑卒中无关[20]。我国武汉地区的研究也发现，NO2、PM10与出血性脑卒中的住院人数无相关性[6]。一项在北京地区开展的研究采用时间分层的病例交叉设计来评估不同粒径PM与缺血性和出血性脑卒中住院人数之间的关系，结果显示PM2.5、PM10与脑卒中的相关性随温度的不同而发生变化，当温度>13.5℃时，短期暴露于PM2.5、PM10与缺血性和出血性脑卒中的住院人数均呈正相关[21]。

Chiu等[22]研究指出，PM2.5浓度升高会增加患出血性脑卒中的风险，PM2.5每升高10 μg/m3导致出血性脑卒中发病率增加0.37%(95%CI：0.07%～0.67%)。Zhang等[23]的研究则未发现PM10与出血性脑卒中的关系。长期暴露于NO2污染会增加出血性脑卒中的风险[24]。美国一项最新研究共纳入5417例女性探索短期暴露于空气污染诱发脑卒中的风险，结果发现暴露于空气污染物NO和NOx3d后会增加出血性脑卒中的风险[25]。加拿大北部地区的研究发现，长期暴露于NO2与出血性脑卒中的发病率相关，但丹麦一项研究证明NO2与缺血性脑卒中发病率相关而与出血性脑卒中发生的相关性无统计学意义[26]。

空气污染的暴露与脑卒中发病率和住院人数有关的观点已达成共识，但受限于地区分布差异、人群差异、PM内含物不完全一致以及研究的局限性等因素，目前关于各种颗粒污染物/空气污染物与脑卒中发病率和住院人数的研究结果并不完全相同。近期发表的一项具有较高循证级别的荟萃分析共纳入94篇文献，涵盖28个国家/地区，结果发现短期暴露于PM2.5、PM10和NO2均与脑卒中发生率和死亡率相关，而长期暴露于各种空气污染物分别与脑卒中的关系仍需要证据级别较高的研究予以支持[6]。

冠心病空气污染暴露与冠心病的发生相关，而且会增加冠心病患者的死亡风险[27]。短期暴露于PM2.5使急性心血管事件的相对风险增加1%～3%[28]，同时NO2和PM10的短时间暴露也与冠心病的住院人数呈正相关[29]。一项上海的研究探讨40岁以上人群急性PM暴露与冠心病发病率之间的关系，结果发现PM10和PM2.5每升高10 μg/m3，冠心病发病率分别升高0.23%(95%CI：0.12%～0.34%)和0.74%(95%CI：0.44%～1.04%)[30]。一项系统综述严格纳入26项研究总结短期暴露空气污染对冠心病患者的不良影响，结果发现短期空气污染暴露可增加不良心血管事件的发生，促进自主神经功能紊乱，加重冠心病患者的死亡风险[31]。

PM2.5的长期暴露会增加患冠状动脉疾病风险，空气污染的长期暴露会使急性心血管事件的相对风险增加10%[28]。欧洲一项大规模前瞻性研究发现，每年PM10增加10 μg/m3和PM2.5增加5 μg/m3导致心肌梗死风险分别增加12%(HR=1.12，95%CI：1.01～1.25)和13%(HR= 1.13，95%CI：0.98～1.30)[32]。居住在距离主要道路50 m和50～100 m内人群冠状动脉钙化的风险分别升高63%(95%CI：1.14～2.33)和34%(95%CI：1.00～1.79)[33]。Wang等[34]对中国人群开展的研究发现，长期暴露于PM2.5和NO2与冠状动脉粥样硬化的严重程度呈正相关，与欧美国家等低污染国家的研究结果一致。

空气污染是诱发冠心病的重要危险因素，提升空气质量可能是降低冠心病等急性心血管事件发生的有效手段。目前我国人群的冠心病发病率逐年上升，改善空气环境除了能降低呼吸系统疾病的发生外，还有望减轻我国心脑血管疾病的负担。

心律失常、心力衰竭、高血压PM2.5、PM10或NO2浓度的每日变化与心律失常住院的风险增加有关。一项纳入23项研究的荟萃分析结果显示，短期暴露于PM2.5和PM10均与心律失常的住院或死亡率呈正相关[35]。也有学者指出短期和长期暴露于空气颗粒污染物中会降低心率变异性[36]，从而诱发心律失常。一项丹麦的队列研究发现，长期暴露于NO2和NOx中与房颤的发生风险相关，应该控制汽车尾气，减少氮氧化物的含量，以预防房颤的发生[37]。

PM和气态成分(NO2、SO2、CO)的短期暴露增加与充血性心力衰竭住院或死亡风险的增加呈正相关，且在空气污染暴露之日的相关性最强[38]。Sørensen等[39]的一项队列研究发现，长期暴露于NO2和噪声中也会增加心力衰竭的风险。较高的PM浓度与高血压的发生关系密切，与未暴露于高浓度空气污染物的人群相比，高PM暴露的人群发生高血压的风险可增加2.89倍，高NO暴露的人群患高血压风险则增加2.75倍[40]。短期或者长期暴露于空气污染中均会增加患高血压的风险，短期接触PM2.5和PM10与高血压显著相关，而且长期暴露于NO2和PM10与高血压发生显著相关[41- 42]。空气污染还与上述多种心血管疾病的发生密切相关，改善居住地的空气环境以预防疾病的发生显得至关重要。

空气污染暴露诱发心脑血管疾病相关机制

内皮细胞在疾病的发生发展中发挥着重要作用，研究发现短期暴露于细颗粒空气污染物会损伤血管内皮细胞从而诱发心脑血管疾病[28，43- 44]。Pope等[45]研究发现，短期PM2.5暴露会促进内皮细胞凋亡[46]和单核细胞及T淋巴细胞水平升高，从而引发动脉粥样硬化和急性冠状动脉事件。也有研究指出，短期PM2.5暴露还将导致血管内皮细胞自噬增加，进一步损伤内皮细胞[47]。Wauters等[48]研究发现，短期暴露于颗粒污染物将增加内皮细胞的氧化应激，诱导NO介导的内皮血管舒缩功能障碍，造成微血管损伤。另一方面，内皮细胞的损伤是血栓形成的重要促使因素，通过诱导血栓形成引起血管和器官损伤也是短期空气污染暴露诱发心脑血管疾病的机制之一[49]。

长期暴露于空气污染增加心血管疾病死亡率的机制可能包括肺部和全身炎症、动脉粥样硬化加速和心脏自主神经功能改变[50- 51]。研究表明，长期暴露于细颗粒空气污染通过NADPH氧化酶和Toll样受体4途径诱导全身性血管功能障碍[52]。Yi等[53]研究发现，长期PM2.5暴露可导致大鼠胰腺中葡萄糖转运蛋白2表达的降低和血糖升高，增加胰腺损伤和使机体血糖调节紊乱。大量研究提示，长期暴露于环境污染对人体的危害与动脉粥样硬化的加速进展相关。Guan等[54]研究发现，在颅内动脉粥样硬化大鼠模型中长期PM2.5的暴露可诱导全身炎症和氧化应激，且在高脂血症小鼠模型中发现长期颗粒污染物暴露会加速主动脉斑块发育加速疾病的发展[55]。长期暴露于低浓度PM2.5也会通过NADPH氧化酶依赖途径改变血管舒缩张力[56]，诱发血管炎症，加重动脉粥样硬化[57]。

此外，长期暴露于污染物中还会增加体内8-羟基- 2-脱氧鸟苷的含量，提示空气污染暴露会增加DNA的损伤[58]，同时长期空气污染暴露与血浆中氧化型低密度脂蛋白、高半胱氨酸、炎性标志物(白细胞介素- 1、白细胞介素- 6、肿瘤坏死因子-α，C反应蛋白)和纤维蛋白原浓度升高相关[59]。空气污染暴露还会增加细胞间黏附分子1和血管细胞黏附分子1的浓度，促进炎症基因的表达和导致甲基化的异常[60]，长期空气污染暴露通过以上途径损害人体心脑血管健康。

总 结

空气污染会导致哮喘、肺癌等呼吸系统疾病。此外，越来越多的研究表明，短期和长期空气污染暴露均与心脑血管疾病的发生密切相关。空气污染通过诱导内皮损伤、增加氧化应激水平、诱发全身炎症、加速动脉粥样硬化进展和改变心脏自主神经功能等途径，发挥对人体的损害作用。有效减少空气污染的暴露能够降低心脑血管疾病的发病率和不良并发症。由于地区、人种、空气污染物类型和测量方式不同等因素，不同地区的研究结果存在差异。为更好地明确我国空气污染与心脑血管疾病的相关性，目前仍需开展我国的大样本数据研究，以期为相关环境和健康政策的制定提供依据。同时，建立符合我国现状的空气污染预测模型和明确控制空气污染物水平带来的健康获益也是今后研究的重点。心脑血管疾病作为我国的头号杀手，未来仍然需要更系统的大气污染慢性健康效应评价依据，通过全社会努力，改善我国空气质量，为减轻我国疾病负担提供帮助。