肌肉减少症与恶病质

张凤 杜建 冷吉燕

(吉林大学第一医院干部病房，吉林 长春 130021)

随着增龄，脂肪含量和腹围逐渐增加，肌肉质量逐渐减少，这种与年龄相关的肌肉质量和力量的损失通常被称为肌肉减少症(简称肌少症)。而由于潜在疾病导致的肌肉减少被称为“恶病质”，其通常有脂肪和肌肉含量共同减少。在目前老年癌症患者的管理背景下，患有癌症的老年患者可通过以下两种不同的机制增加肌肉损失的风险：肌肉减少症和(或)恶病质。有证据表明肌少症的存在会增加老年癌症患者化疗毒性作用、术后并发症及死亡的风险〔1〕。恶病质使患者对治疗反应改变、生活质量下降、体力受损、心理痛苦和死亡率增加，其给家庭和社会带来沉重负担。因此，了解二者的病因、临床表现及治疗对于临床工作中鉴别癌症患者肌肉损失至关重要。本研究对肌少症和恶病质的定义、临床表现、病理生理、诊断标准及治疗进行综述。

1 肌少症

1.1简介 肌少症最常见的定义是欧洲老年人骨骼肌减少症工作组(EWGSOP)根据EWGSOP标准定义为低肌肉质量、低肌肉强度或低身体表现〔2〕。肌少症有多种促成因素，如缺乏锻炼、长期卧床和营养不良等生活习惯〔3〕。且随着年龄的增长老年人内分泌系统的改变会导致合成代谢和分解代谢的不平衡〔4〕。肌少症的症状包括肌肉体积变小、虚弱、耐力降低、平衡力不佳和爬楼梯困难。

1.2病理生理

1.2.1年龄 骨骼肌由Ⅰ和Ⅱ两种纤维组成。与Ⅰ型慢纤维相比，Ⅱ型快纤维具有更高的糖酵解潜能、更低的氧化能力和更快的反应。Ⅰ型纤维被称为抗疲劳纤维，因为它们含有密度较大的线粒体、毛细血管和肌红蛋白。除姿势肌仅由Ⅰ型纤维组成外，大多数肌肉均由上述两种纤维共同组成。在慢、低强度的运动中，力量产生大部分来自Ⅰ型纤维，而在高强度运动中，力量来自两种纤维共同作用。随着增龄，萎缩几乎只影响Ⅱ型纤维〔5〕。

1.2.2蛋白质的合成与降解 骨骼肌的质量在很大程度上取决于纤维蛋白的含量，而纤维蛋白的含量受蛋白质合成和分解的影响。蛋白质合成的决定因素不仅是蛋白质的摄入，还有合成代谢分子的信号传导。由饮食摄取诱导的关键合成代谢激素是胰岛素，其通过分泌胰岛素生长因子(IGF)-1刺激肌肉肥大，然后激活磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途径。IGF-1是刺激卫星细胞蛋白质合成和增殖的生长因子〔6，7〕，且其可抑制蛋白质的降解〔8～10〕。有研究表明过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子(PGC)-1α信号传导减少会导致胰岛素敏感性受损、Akt和mTOR在衰老过程中表达减少。PGC-1α是骨骼肌线粒体生物合成的关键调节因子〔11〕。总的来说，合成代谢信号受损可能在肌肉减少症中起重要作用。

存在至少4种主要的骨骼肌蛋白降解途径。这些途径包括泛素-蛋白酶体途径(UPS)、钙蛋白酶体途径、半胱天冬酶途径和自噬-溶酶体途径。UPS虽受到许多关注，但其在肌少症中的具体作用还不完全清楚。钙蛋白酶属于钙依赖性半胱氨酸蛋白酶的大家族，可切割肌原纤维蛋白以破坏肌节，并受其抑制剂钙蛋白酶抑制剂的控制〔12，13〕。自噬存在于所有真核细胞中，是一个分解代谢过程，通过自噬体和溶酶体的结合，参与细胞质内成分的大量降解〔14〕。因此，肌少症中蛋白质降解在很大程度上可能是由钙蛋白酶和自噬途径介导的，而不仅仅是UPS。

1.2.3炎症 在老年人中观察到肿瘤坏死因子(TNF)-α，白细胞介素(IL)-6，IL-1和C-反应蛋白(CRP)的循环水平增加〔15〕。 一项观察性研究报告表明TNF-α升高与肌肉质量和力量的减少一致〔16〕。健康、衰老和身体成分研究的结果表明：IL-6浓度的标准偏差每增加一次，参与者的握力就会降低1.1～2.4 kg〔17〕。此外，Stenholm等〔18〕发现，高体脂率与低手握力和CRP水平的升高有关。

1.2.4氧化应激 在正常情况下，细胞内活性氧由几种不同酶不断产生。在细胞中建立的几种解毒机制维持氧化还原平衡，即超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)的抗氧化酶网络。衰老过程中，由于抗氧化酶的减少，促氧化剂和抗氧化剂之间的紧密调节平衡被改变〔19〕，导致活性氧负荷增加和线粒体(mt)DNA氧化损伤。由此可见，氧化还原稳态紊乱(在骨骼肌甚至运动神经元中)可能是导致肌少症的另一个原因。

1.2.5内分泌改变 衰老与激素的产生和敏感性改变有关，尤其是生长激素(GH)/IGF-1、皮质类固醇、雄激素、雌激素、胰岛素，这些激素可能会影响合成代谢及分解代谢。GH/IGF-1水平下降经常在老年人中出现〔20〕，这与内脏脂肪增加、瘦体重减少和骨密度降低相关。睾丸激素已被证明可增加肌肉质量和肌肉功能，但除了这些有益效果外，还存在一些不良反应〔21〕。目前已非常确定维生素D水平与肌肉力量下降有关，但补充维生素D的有益性仍有待研究。Visser等〔22〕报道较低的25-羟基维生素D水平会增加老年男性和女性患肌少症的风险。

1.3诊断标准 使用Quantum/S生物电子身体成分分析仪(AkernSrl，Florence，Italy)通过生物电阻抗法(BIA)测量肌肉质量。测试时采用仰卧位测试受试者右手腕和踝关节之间的全身BIA。使用Janssen等〔23〕的BIA方程计算肌肉质量：骨骼肌质量(kg)=〔身高(cm)2/BIA电阻(Ω)×0.401〕+〔性别(男性=1；女性=0)×3.825〕+〔年龄×(-0.071)〕+5.102。BIA方程先前已经应用，并与全身肌肉质量的磁共振成像测量结果进行了交叉验证〔24〕。将骨骼肌绝对质量(kg)换算为骨骼肌指数(SMI)，标准化单位为平方米(kg/m2)〔24〕。根据EWGSOP共识中的分界点，男性和女性的低肌肉质量分别为SMI小于8.87 kg/m2和6.42 kg/m2。肌肉强度通过握力来评估，使用手持式测力计(JAMAR手动测力计，Model BK-7498，Fred Sammons Inc.，Brookfield，IL)测量。每只手进行3次试验，在分析中使用最强手的最高值〔25〕。体重指数(BMI)的调整值被用来确定低肌肉强度的分界点〔1〕。以4 m路线上的正常步行速度(m/s)作为衡量体能的客观指标，低于0.8 m/s可确定受试者身体表现不佳。

1.4治疗

1.4.1营养 在40～70岁之间，人们的食物摄入量会下降约25%，这增加了老年人营养摄入不足的风险。且越来越多的文献表明，饮食对肌少症是一种重要且可改变的因素。50岁以上的成年人中，大约有1/3的人没有达到蛋白质膳食推荐量(0.8 g/d)〔26〕。有证据表明低蛋白质摄入量与肌肉质量下降有关〔27〕。一般来说，老年人蛋白质摄入量大约每天1.0～1.2 g/kg可保持足够的蛋白质水平，支持肌肉的质量〔28〕。氨基酸的补充，特别是亮氨酸的补充对肌肉的合成和肌肉的质量有明显的益处〔29〕。

1.4.2运动 运动中，特别是阻力训练对预防肌少症十分重要。阻力训练对神经肌肉系统、蛋白质和激素的合成均有积极影响，当其功能异常时，会导致肌肉减少。研究表明〔30，31〕，进行阻力训练后，即使是老年人，运动神经元和蛋白质合成(二者对肌肉质量的形成至关重要)的触发机制也会增加。表明即使是老年人，肌肉再发育也是可能的。有氧运动(游泳、跑步和步行)也有助于对抗肌少症。研究证明〔31〕有氧运动有助于增加蛋白质的合成，而蛋白质的合成是老年人肌肉质量和力量的关键所在。值得注意的是，虽然一定程度的体育锻炼可改善甚至预防肌少症，但足够的营养必须作为支撑。

1.4.3药物 维生素D在骨骼和肌肉新陈代谢中起着重要作用。已经提出了几种机制阐述维生素D在肌肉功能中的作用。维生素D与骨骼肌中的维生素D受体结合，促进肌肉蛋白质合成，增强细胞膜对钙的吸收〔32〕。维生素D摄入量较低的老年人脆弱风险较正常人群增加，虽然低水平的维生素D似乎与肌肉力量下降和身体不良表现有关，但补充维生素D对机体有益的证据尚有争议。一些研究发现维生素D缺乏的人补充维生素D对身体功能，跌倒风险或生活质量没有益处〔33～35〕。研究间结果的差异可部分归因于维生素D剂量的差异〔36〕。还有研究认为，妇女在补充方面获得更多益处的结果可能归因于性别差异〔36〕。

睾丸激素是由男性的睾丸间质细胞和女性的卵巢膜细胞分泌的〔37〕。60岁和80岁以上的男性大约有20%和50%被归为性腺功能减退〔38〕。睾酮的减少与肌肉力量减少、肌肉质量减少、骨矿物质密度降低及跌倒后骨折风险增加有关〔39，40〕。Gruenewald等〔41〕分析了29项随机对照试验，研究睾酮替代疗法对老年男性的影响，其可增加瘦体重和握力，但对膝关节伸展和屈曲功能没有影响。另外一些研究发现〔42〕，肌肉力量或功能没有增加，瘦体重有所改善。但是睾酮替代治疗可增加男性前列腺的大小〔43〕。研究显示〔44〕，前列腺癌与血液中游离睾酮浓度呈正相关，每增加0.1 U的游离睾酮，65岁男性罹患前列腺癌的风险就会增加1倍。这与睾酮治疗的其他不良反应，如液体潴留、男性乳房发育、红细胞增多症和睡眠呼吸暂停症一起限制了其用于治疗肌少症〔43，45，46〕。

两组比较，学生对OSCE模式满意度较高，认为OSCE模式更符合教学大纲，在评分标准、难易程度、时间安排均比传统考核方式更合理，差异具有统计学意义（P＜0.05）（见表2）。

迄今为止各种有希望的药物治疗都不能令人满意。有证据表明〔47〕血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)有益于改善身体功能，这可能是通过对肌肉的直接作用，目前一些研究正在该领域进行。

2 恶病质

2.1简介 恶病质是一种复杂的多器官综合征，影响50%～80%的癌症患者，约占癌症患者死亡的20%〔48〕。该综合征的特征是体重减轻、肌肉萎缩、脂肪组织消耗和代谢异常。主要症状包括厌食、虚弱、疲劳，最终导致患者生活质量严重受损。癌症并不是唯一导致恶病质的疾病。如慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、慢性肾衰竭、肝衰竭、慢性感染和类风湿关节炎也与恶病质有关〔49〕。

2.2病理生理

2.2.1能量代谢 癌症恶病质改变了能量平衡，主要是能量摄入减少和消耗增加，这与肿瘤的类型及生长阶段有关。食物摄入减少是癌症相关体重减轻的一个重要组成部分。在相同的患者中，能量摄入通常远低于静息能量消耗(REE)，能量赤字可达每天1 200 Kcal〔50，51〕。REE在恶病质中增加，部分与肿瘤代谢有关。肿瘤与其他器官和组织竞争能量燃料和生物合成底物，并具有固定的代谢率，这与肿瘤的类型有关〔52〕。增加的能量消耗还包括炎症和代谢循环〔即三磷酸腺苷(ATP)水解的底物代谢率增加〕。如随着三酰甘油或脂肪酸循环的进行，糖酵解速率及乳酸循环中糖异生作用的速率增加300%〔53〕。也有研究表明〔54〕，棕色脂肪组织(BAT)中无用循环的增加也在恶病质中起重要作用。解偶联蛋白(UCPs)与调节线粒体质子梯度及骨骼肌和脂肪组织中活性氧的产生有关，可能也与增加恶病质REE有关。UCPs有3种：UCP1(仅在BAT中发现)、UCP2(大部分组织中发现)、UCP3(仅在BAT和骨骼肌中发现)〔55〕。特别是与骨骼肌能量消耗和代谢相关的UCP2和UCP3在恶病质状态下表达上调，提示这些机制的参与〔56〕。

2.2.2细胞因子 癌症恶病质另外一种机制是由炎症驱动的底物动员的综合生理反应〔57〕。肿瘤细胞产生促炎细胞因子或宿主炎症细胞对肿瘤细胞的反应是许多恶性肿瘤和恶病质中所见的急性期蛋白反应(APPR)的来源〔58〕。许多细胞因子，如TNF-α、IL-6和IL-1，已被假定在癌症患者的病因学中发挥作用。这些细胞因子似乎能减少食物的摄入和诱导癌症恶病质〔59～63〕。TNF-α在介导癌症恶病质中的作用得到以下证据的支持：腹腔注射可溶性重组人TNF受体拮抗剂可改善肿瘤动物的厌食〔64〕。TNF-α增加糖异生、脂肪水解和蛋白质水解，减少蛋白质，脂质和糖原的合成，诱导IL-1的形成〔65〕，并刺激UCP2和UCP3在恶病质骨骼肌中的表达〔66〕。IL-1在恶病质患者中诱导厌食，因为其导致色氨酸血浆浓度增加，从而增加5-羟色胺水平，引起早期饱腹感并抑制饥饿感〔67〕。色氨酸增加导致下丘脑5-羟色胺产生增加，这与厌食症有关〔67，68〕。一项相互矛盾的研究表明〔69〕，IL-1不会影响食物摄入或体重减轻，表明IL-1对特定组织具有局部作用，或外源性剂量的IL-1必须更大才能看到恶病质状态的特征。高浓度IL-6会增加癌症患者的转铁蛋白〔70〕。在患有恶病质的患者中观察到IL-6的水平高于体重稳定的患者。虽然IL-6可能在恶病质的发展中起重要作用，但它并不是唯一的。这些因素的复杂相互作用可能是恶病质的病因，它们并不是孤立地发挥作用〔71〕。还有越来越多的证据表明〔72，73〕，恶性肿瘤生长过程中出现的肌肉蛋白水解加速是通过激活非溶酶体ATP依赖泛素蛋白酶体途径介导的。

2.2.3脂肪、骨骼肌消耗 一般认为，恶病质中脂肪和肌肉萎缩是独立事件，因为TNF等细胞因子可诱导骨骼肌和脂肪细胞的分解代谢。然而，这一观点因为在小鼠身上进行的基因研究而受到了质疑，在携带Lewis肺癌异种移植的小鼠身上敲除Pnpla2(其编码类似于patatin样磷酸酶结构域的蛋白2)。缺乏Pnpla2的小鼠对白色脂肪组织的脂解具有抵抗性，但它们还保留了大量的后肢肌肉〔74〕。这一发现表明，在癌症恶病质中，脂肪减少容易导致肌肉减少。在另一项研究〔75〕中也得出了类似的结论，Lewis肺肿瘤中分泌的甲状旁腺激素相关蛋白(PTHLH)通过白色脂肪细胞的“褐变”改变了脂肪组织的产热过程。线粒体棕色脂肪UCP1调控热发生，其表达在各种癌症恶病质小鼠模型和癌症相关恶病质患者的白色脂肪组织中增加〔76〕。抗PTHLH抗体的使用抑制了脂肪褐变和骨骼肌质量的损失，表明改变脂肪代谢是骨骼肌萎缩的先决条件。还不清楚脂肪减少是如何导致骨骼肌萎缩的。虽然提出了几种机制解释肿瘤介导的脂解作用，包括巨噬细胞在浸润组织释放炎性细胞因子的情况下〔77，78〕，诱导脂肪甘油三酯脂酶〔79〕和5′-AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)〔80〕。目前还不清楚是否一种或多种旁分泌因子能在脂肪和骨骼肌之间发生串联以介导肌原纤维蛋白的分解代谢。

2.3诊断标准 Evans等〔81〕提出恶病质具体诊断标准：在12个月内体重下降至少5%或者BMI<20 kg/m2，同时有以下任意3项：肌肉无力、疲劳、厌食、低骨骼肌指数和(或)生物学标志物异常(炎症标志物增加、贫血、低血清白蛋白)。癌症恶病质的国际共识中将恶病质描述为一个连续的过程，可通过严重程度分为3个阶段：恶病质前期、恶病质和难治性恶病质，并非所有患者都会经历整个过程。在恶病质前期患者会出现体内代谢的改变(如厌食和糖耐量异常)和无症状的体重下降(≤5%)，但没有严重的并发症。恶病质期患者必须符合下列一项标准：在过去6个月体重下降≥5%；BMI<20 kg/m2且持续的体重下降>2%；有肌少症且体重持续下降>2%。难治性恶病质被定义为分解代谢和不良身体性能状态的恶病质。在该阶段，疾病对治疗不再有反应，一般预期寿命<3个月〔82〕。

2.4.1运动与营养 从病理生理学角度来看，营养治疗及运动训练是有益的。恶病质营养治疗主要是增加蛋白质、维生素或矿物质摄入量〔85～88〕。推荐每天蛋白质摄入量为1.5 g/kg，以对抗癌症恶病质高分解状态〔89〕。体育锻炼被认为是预防恶病质最有希望的治疗方法〔90〕。证据表明〔91〕，阻力训练可改善肌肉力量和低体重，减轻炎症反应并改善疲劳。

2.4.2药物治疗 已经提出多种药物对癌症恶病质有效。作用机制通常基于恶病质介质。

食欲刺激剂孕激素：醋酸甲地孕酮(MA)和甲羟孕酮(MPA)是天然激素黄体酮合成的口服活性衍生物。MA目前用于改善食欲并增加癌症相关厌食症的体重。在MA的治疗中，尽管已经假定体重增加部分是由神经肽Y介导的(神经肽Y是一种有效的中枢食欲兴奋剂)，但其大多原因还是未知的〔92〕。一些研究表明，MA诱导的体重增加仅与水钠潴留和脂肪增加有关，肌肉含量并没有增加〔93〕。同样，MPA可通过稳定体重来增加食欲和食物摄入量〔94〕。另一方面，MPA已被证明可降低癌症患者外周血单核细胞产生的5-羟色胺和细胞因子(IL-1、IL-6和TNF-α)〔95〕。

黑皮质素(MC)-4受体亚型在体重调节中起关键作用〔96〕。小鼠模型中MC-4R的激活减少了觅食行为，增加了基础代谢率，减少瘦体重〔97〕。MC-4R拮抗剂的有效性已在小鼠模型中得到证实〔98〕，然而，临床试验尚未开始。

TNF-α、IL-6和IFN-c均与恶病质的发病有关，并且在携带恶性肿瘤的小鼠模型中应用抗TNF-α，抗IL-6和抗IFN-c抗体治疗可衰减疾病过程，虽然它不能停止或逆转癌症恶病质〔59，99～105〕。已有研究表明〔106〕，细胞因子可通过持续刺激厌食症基因肽或抑制神经肽Y通路，模拟瘦素过度负反馈信号的下丘脑效应，诱导厌食症。因此，调节细胞因子在癌症患者中的表达也可能影响癌症相关的厌食症。治疗策略基于阻断细胞因子的合成〔107〕。沙利度胺具有复杂的免疫调节和抗炎作用。它已被证明能在单核细胞中抑制TNF-α和其他促炎细胞因子，抑制转录因子核因子(NF)-κB，抑制环氧酶2和血管生成〔108，109〕。一项针对癌症恶病质患者的随机安慰剂对照试验表明〔110〕，该药耐受性良好，对晚期胰腺癌患者的体重减轻和瘦体重减轻均有效。

生长素是一种28个氨基酸的胃肽激素，于1999年首次在大鼠胃中被鉴定为GH促分泌素受体的内源性配体〔111〕。其功能包括食物摄入调节、胃肠运动和胃肠道酸的分泌。许多胃肠道疾病(包括感染、炎症和恶性肿瘤)与胃饥饿素的产生和分泌改变有关〔112〕。除了增加食物摄入量之外，一项实验研究表明〔113〕，重复使用生长素释放肽可改善心脏结构和功能，并减轻慢性心力衰竭中心脏恶病质的发展。它被认为通过GH依赖和GH独立机制调节能量代谢。生长素类似物可改善患者瘦体重、总体重和握力〔113〕。

存在于大麻中的大麻素是一类多种化合物，可激活细胞中的大麻素受体，抑制大脑中神经递质的释放。大麻素对体重增加有一定的影响，已被用于增加癌症患者的食物摄入量。大麻的主要有效成分是δ-9-四氢大麻酚〔114，115〕，它们的作用机制尚未阐明。据推测其可能通过内啡肽受体，抑制前列腺素合成〔116〕，或通过抑制IL-1分泌发挥作用〔117〕。尽管对大麻素有效预防癌症厌食症/恶病质综合征的期望很高，但Jatoi等〔118〕和Strasser等〔119〕开展的两项独立随机临床试验均未显示出与MA或安慰剂相比的优势。

在过去的10年中，癌症恶病质的管理得到了显著改善，因为涉及该病症的发展和进展的机制逐渐被阐明。但目前所有针对癌症恶病质的治疗都被认为是姑息治疗，未来应继续开发相关的治疗药物。