心脏性猝死性别差异的研究进展

张丹丹 申阳，2 洪葵，2

(1南昌大学第二附属医院心内科，江西 南昌 330006；2江西省分子医学重点实验室)

心脏性猝死(SCD)是指急性症状发作后1 h内发生、以突然意识丧失为特征、由各种心脏原因导致的自然死亡。SCD具有发展迅速、难以预料和死亡率极高的特点〔1〕。流行病学研究发现，性别与SCD的患病率和患病风险密切相关〔2〕。为了充分了解SCD与性别关系，本文从SCD的流行病学、病因学及心电图特点等方面综合阐述，明确性别差异与SCD的关系。

1 SCD流行病学与性别差异

美国SCD的发病率为69/10万，院外生存率6%〔3〕。中国SCD发病率为41.8/10万，生存率低于1%。虽然发病率低于国外，但中国人口基数庞大，年发病人数高达54.4万，仍呈上升趋势〔4〕。女性SCD的发病率显著低于男性〔2〕。在中青年人群中，男性SCD的发病率为女性的4～7倍，但这种性别差异随着年龄的增长而减小〔5〕，具体原因尚不明确，可能是遗传性心脏病引起的SCD在年轻女性中发病率较低〔6〕，也可能是女性绝经后激素水平变化导致易患冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)而使SCD发生风险增加。

2 SCD危险因素与性别差异

SCD发病风险随着年龄增长而增加，女性SCD的风险在任何年龄组均低于男性〔7，8〕，并且女性发病年龄也晚于男性10～15年〔2〕，这种发病年龄上的性别差异可能与激素水平有关。据报道，家庭婚姻满意度与SCD的发病风险存在一定关联。对婚姻不满或存在婚姻冲突的中年男性发生SCD的风险会显著增加〔9〕，尽管这种关联的确切机制尚不清楚，但男性压力较大和吸烟、酗酒等消极的行为因素可能是该人群SCD风险增加的潜在因素。此外，血脂异常、肥胖和剧烈运动也会增加SCD的发病风险〔10〕。尽管研究证实规律的运动会降低心血管疾病的患病风险〔11〕，但剧烈地运动会增加SCD的发病风险，尤其是男性。如体育运动诱发的SCD事件并不罕见，其大部分是因为剧烈或长时间运动诱发潜在的心血管疾病导致，男运动员的SCD发病率是女运动员的3～5倍〔12〕。铁人三项竞技比赛诱发的心脏骤停和SCD大多发生在40岁以上的男性〔13〕。性别差异原因可能是竞技体育项目中男性运动员冠心病患病率较高及女性运动员尚未被证实的保护性代谢机制。此外，性行为导致的SCD事件大都发生于中老年男性〔14〕。这种性别差异，除了与男性过度劳累外，还可能与男性服用药物、兴奋剂及心理压力等因素有关〔15〕。

3 SCD病因学与性别差异

SCD主要发生在器质性心脏病患者中〔16〕。最常见的病因是冠心病，约占SCD病因的80%〔17〕，其主要机制是急性冠状动脉综合征导致心肌缺血加重及心脏电活动紊乱，最终导致恶性心律失常〔18〕。其次是心肌病、心肌炎和瓣膜性心脏病。少部分患者是由于离子通道病变所致的室性心动过速或心室颤动导致，如长QT综合征(LQTS)、短QT综合征(SQTS)或布鲁加达(Brugada)综合征等。还有部分患者可由心脏破裂、心包填塞及急性左心衰等原因引起。但是，临床上仍有一些病因不明的SCD病例，经基因检测后发现，上述部分患者存在与心脏病相关的基因突变〔19〕。

资料表明，缺血性SCD患者中79.8%是男性，女性占20.2%。病理学研究也证实，大部分患者是男性〔2，8〕。而在非缺血性疾病中，女性发生SCD比例更高(女28.3%vs男24.3%)。女性原发性心肌纤维化(女5.2% vs男2.6%)和致心律失常性右室心肌病(女0.4% vs男0.025%)的发生率显著高于男性，心脏瓣膜疾病(女1.9% vs男1.1%)与心肌炎(女1.6% vs男0.9%)所致的SCD患病率略高于男性。

目前，二尖瓣脱垂与SCD之间的关系仍存在争议。研究认为，孤立性二尖瓣脱垂和SCD事件主要来自双叶脱垂的年轻女性，而小叶冗长是SCD唯一独立的预测因子〔20〕。在药物引起的获得性离子通道病LQTS所致的尖端扭转型室性心动过速(TdP)中，女性比例显著高于男性。其中，红霉素所致的Tdp患者中，女性占70%；索他洛尔所致TdP中女性占75%〔21〕。此类药物因素导致的SCD中女性比例高于男性的原因可能是雌激素水平较高，增加了LQTS的发生风险，而LQTS女性患者心室复极化时间延长与复极化储备减少均会导致Tdp，进一步诱发心室颤动，最终导致SCD。

4 SCD心电图表现与性别差异

Holkeri等〔22〕根据异常的心电图(ECG)来预测SCD，发现5项异常指标与SCD相关，分别是心率>80次/min、PR间期>220 ms、QRS间期>110 ms、左心室肥厚(LVH)和T波倒置，并且SCD的风险随着ECG异常指标的增加而增加。当受试者存在3个及以上的ECG异常指标时，发生SCD的风险是正常人群的10.23倍。

综合多项研究发现，ECG的表现存在一些性别差异。芬兰一项随访研究显示，宽QRS间期(≥110 ms)人群的发生SCD风险是窄QRS间期(<96 ms)的2.5倍〔23〕。相比于女性，男性SCD患者平均QRS间期较长，QRS间期≥110 ms和碎裂QRS波群(f-QRS) 最常见。ECG下壁导联出现f-QRS可作为扩张型心肌病和缺血性心肌病患者发生心力衰竭而导致SCD的独立预测因素〔24〕。男性SCD患者的ECG出现Q波的频率是女性的2倍左右，该性别差异在缺血性SCD人群中更加显著，但具体机制尚不明确〔8〕。心率校正的QT间期(QTc)作为衡量心室复极化的指标，很早就被确定为SCD的危险因素之一〔25〕。相比于青春期男性，女性的QTc更长，并且QTc延长与SCD风险增加在女性中关联较大〔26〕。一项关于女性SCD的研究发现，QTc是非阻塞性冠状动脉疾病，如冠状动脉瘘，发生SCD的独立危险因素〔17〕。此外，QTc相关基因多态性位点rs12143842(NOS1AP基因)与SCD风险之间的关联程度在非缺血性心脏病女性患者中更高。

在非缺血性心脏病患者中，女性SCD发生风险受QTc的影响比男性显著，推测性激素作用可能是原因之一。睾丸激素和孕激素可缩短QTc，而雌激素恰恰相反，它通过调节钾、钙通道的活性来延长QTc〔27〕。QTc过度延长进一步诱发恶性室性心律失常，最终导致SCD。值得注意的是，非缺血疾病包含多种心脏病种类，虽然本质上相似，但是在QTc和SCD风险之间的关系可能有所不同。此外，QTc无法提供不同心脏之间的复极化的异质信息，可能会掩盖不同类型的恶性心律失常。因此需要对非缺血性心脏病进行亚组分层，如基因学层面，进一步明确是否存在特殊条件影响上述关联。

5 SCD防治获益与性别差异

SCD的防治需根据不同人群特点采取相应的防治策略。心脏病高危人群的定期筛查和心血管疾病的有效预防是最为有效的预防措施，尤其是40岁左右男性和围绝经期女性〔28〕。有研究报道，中国心血管病预防中存在明显的性别差异〔29〕。在心血管疾病发病风险较高且应该接受一级预防的人群中，服用了指南推荐药物的比例均比较低，但是女性依从性略高于男性(女48.5% vs男39.3%)，尽管女性服用降压药的比例高于男性(女44.4% vs男36.3%)，但是对血压、低密度脂蛋白胆固醇和体重等危险因素的控制效果却劣于男性〔29〕。对于患有心血管疾病，需接受二级预防的人群，女性服用预防药物比例低于男性(女48.6% vs男59.8%)，但是女性对于危险因素的控制效果优于男性，仅有低密度脂蛋白胆固醇达标率低。鉴于年龄低于65岁和农村女性人群心血管疾病的预防工作较差，倡议心血管疾病的预防需要从多个维度进行干预，以提高女性对心血管疾病的认识与关注。此外，怀疑存在遗传性心律失常疾病的患者，推荐心脏成像等检测技术来排除是否存在心脏结构异常，必要时可考虑有创电生理检查。对于患有冠心病、严重心律失常等猝死高危人群，建议植入埋藏式心脏除颤仪来降低SCD风险〔30〕。

综上，SCD存在多方面的性别差异，其中性激素的影响作用较大。进一步探索性激素与SCD相关性和潜在机制，将更有助于评估患者的发病风险，并进行适时、适量的激素替代治疗。认识ECG的性别差异性表现，将为临床提供更有效的早期干预，这不仅对心律失常患者的个体化的治疗提供了科学依据，也为预防SCD的策略提供了新思路。