原发性干燥综合征神经系统受累的诊治进展①

2022-12-28许砚秋杨恩浩朱丰林重庆市中医院重庆400021

中国免疫学杂志 2022年12期

许砚秋杨恩浩朱丰林张莹（重庆市中医院，重庆 400021）

原发性干燥综合征（primary Sjögren's syndrome，pSS）是一种慢性自身免疫性疾病，以自身抗体分泌和外分泌腺单核淋巴细胞浸润为特征，导致口腔和眼部干燥，也可累及腺体外的器官及神经组织，平均20%的pSS 患者可合并神经系统损害［1］。pSS 合并神经系统病变，以解剖学分类可分为中枢神经系统（central nervous system，CNS）病变、周围神经系统（peripheral nervous system，PNS）病变、自主神经系统病变。与CNS 相比，PNS 是最常见的受累部位，尤其以感觉性多发性神经病变为主［2］。CNS发病率为1%~5%，临床表现以认知功能障碍为主［3-4］。病变也可同时累及PNS 和CNS。研究认为，pSS 合并神经系统病变的发病机制可能为T 淋巴细胞和树突状细胞介导的炎症浸润，导致血管炎和背根神经节损伤，也与神经组织抗原反应的特异性抗体有关。本文将对pSS累及神经系统病变的临床表现、可能的发病机制、诊断评价及目前的治疗方法做一综述，为临床医师提供诊疗参考，减少误诊、漏诊。

1 CNS受累

pSS 患者的CNS 受累，在病理学及免疫学方面被认为是因大量淋巴细胞浸润引起CNS 小血管炎，以及髓鞘内补体系统的激活［5-6］。有研究发现，pSS患者的脑白质容积是减少的［7］。pSS 的 CNS 受累根据病变范围的不同可分为局灶性脑脊髓病变、多灶性脑脊髓病变和弥漫性CNS 病变［8］。在80%的pSS患者中，CNS 受累可能比pSS 的诊断早很多年，并且与单纯PNS 受累的患者相比预后更差。所以临床上就应当更早地诊断和治疗pSS相关的神经系统受累以避免导致更严重的残疾。由于pSS神经系统并发症表现的多样性，特别是CNS 受累的情况下，常常出现pSS 诊断时间晚于神经系统病变的诊断，故对于CNS 病变的患者，如急性或慢性脊髓病、颅神经受累，应系统地进行pSS筛查。

1.1 局灶性脑脊髓病变 CNS由脑和脊髓组成，局灶性脑脊髓病变是pSS 中最常见的CNS 受累表现，主要以运动或感觉障碍的中风样症状为临床表现，包括脑出血、失语症、构音障碍、运动障碍和小脑受累导致的症候群。头颅MRI 结果提示非特异性T2加权高强度发生在大多数局灶性CNS 受累患者中。相关临床报道中，pSS 合并脑脊髓局灶性病变的患者可出现头痛、肢体无力或麻木、言语不清、视物模糊等症状，MRI 结果常显示皮层下白质和脑室周围的血管受累，表现为急性脑梗死、脑出血或慢性缺血所致的弥漫性缺血性脱髓鞘病变［9-10］。小脑综合征可分为中线结构和半球结构受损引起的症状。小脑中线结构对于运动执行，眼球运动，四肢协调和前庭功能至关重要，而小脑半球主要负责运动计划和复杂任务的协调。研究发现，步态障碍和构音障碍是小脑综合征最常见的临床表现［11］。头颅MRI可帮助排除恶性肿瘤并验证小脑萎缩，还建议使用PET-CT，因为它具有在小脑病变中发现代谢异常的独特功能。pSS 出现脑脊髓的局灶性病变的机制可能是中性粒细胞或单核细胞浸润血管壁，内皮细胞和平滑肌细胞增生，免疫复合物沉积，最终致使血管闭塞或破裂［12］。另外，pSS 合并脑脊髓局灶性病变还可出现神经系统病变表现，包括癫痫发作、舞蹈病、核间肌张力障碍性眼肌麻痹、眼球震颤、意向性震颤、左旋多巴抵抗性帕金森病、痉挛性四肢轻瘫等［1，13］。ANAYA 等［14］报道了 1例以癫痫发作为首发症状的pSS 患者，认为抗Ro 抗体和HLA-DQB1*0303 等位基因突变是可能导致pSS CNS 损害的因素。本课题组建议每个有局灶性CNS症状的pSS患者进行头颅MRI 检查，如果有条件的话，进行PETCT检查。

1.2 多灶性脑脊髓病变 pSS 出现脑和多灶性脊髓病变多为CNS 脱髓鞘病变，常与视神经脊髓炎（NMO）或视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）有关［15］。研究发现pSS通过产生自身抗体或其他炎症机制破坏血脑屏障从而促进血液中抗水通道蛋白-4（AQP4）IgG 抗体进入中枢神经系统致病［16］。NMO是一种自身免疫性疾病，会出现AQP4（IgG）抗体阳性，通常表现为急性发作的双侧或快速序贯性视神经炎（导致严重视力丧失）或横贯性脊髓炎（通常导致肢体无力、感觉丧失和膀胱功能障碍），并伴有典型的复发过程［17］。抗AQP4 抗体的个体如果没有典型 NMO 的完全临床表达，则被归类为 NMOSD［18］。所以AQP4-IgG 抗体对NMO 和NMOSD 具有高度特异性，包括具有类似症状的pSS 患者，在有NMO 表现的pSS患者中检测抗AQP4是非常重要的。

pSS患者也可发展为多发性硬化（MS）样中枢神经系统受累，临床表现包括肢体轻瘫、核间眼肌麻痹、共济失调和失语症，其病程与MS 相同。但鉴别pSS 所致的中枢神经脱髓鞘病变与MS，可通过头颅MRI、脑脊液检查。pSS脱髓鞘病变患者的头颅MRI可显示多发性弥漫性皮质下和脑室周围白质病变，较少出现神经功能的缺损，且脑脊液中寡克隆带较少（更常见的是1~2条），而活动性MS患者的中值为5 条带［19-20］。不仅如此，有文献报道 pSS 神经系统受累的患者脑脊液中很少出现炎症性表现，这也可以用来鉴别其他自身免疫性疾病和感染［21］。所以积极完善头颅MRI 及脑脊液检查有利于进行疾病的鉴别诊断。

1.3 弥漫性CNS 病变弥漫性CNS 病变包括认知功能障碍、痴呆、精神异常和无菌性脑膜炎［22］。

pSS 中的认知功能障碍是很常见的，有研究表明80%的pSS 患者存在一定程度的认知障碍，其中一半为中度至重度［23］。其临床表现为记忆力、注意力和执行障碍［15，24］，研究表明可通过时钟绘制、听觉-言语学习测试（AVLT）、步态听觉序列加法测试（PASAT）确定亚临床和临床认知功能障碍，并通过简明认知症状量表（BCSI）评估认知困难的严重程度［25-26］。前者通过客观测试评估pSS患者的注意力、信息处理速度、执行功能以及短期和长期言语记忆，后者通过自我认知量表评估记忆力、专注力、疲劳、疼痛、睡眠、抑郁等主观认知症状，前后两者均缺乏全面性，可将两者结合使用。认知功能障碍的pSS 患者中80%的头颅MRI 正常，或在额顶叶区可见皮质下病灶，多在MRI T2加权相出现白质多个高信号团，而大片集中的脑部损害却比较罕见，单光子发射计算机断层扫描（SPECT）可以显示额叶和颞叶的低灌注区［27-28］。BLANC 等［29］研究者对25例pSS患者均进行了脑部MRI 检查，发现认知障碍的严重程度与白质病变程度密切相关，且具有统计学差异。DZIADKOWIAK 等［30］评估了 30例 pSS 患者，发现认知障碍与疾病持续时间和炎症改变的严重程度（唾液腺异常和血液中的炎症标志物）相关。一些研究认为，认知障碍是pSS 患者疲劳感表现的结果。通过干燥综合征活动指数（SSDAI）和干燥综合征系统临床活动指数（SCAI）评估pSS 患者，疲劳发生率67%~85%，而主观认知障碍与疲劳严重程度密切相关，同时也与注意力、执行功能、工作记忆和言语记忆的功能障碍有一定联系［4］。除了疲劳外，pSS 的认知障碍可由其他多因素导致，其中疼痛、抑郁、睡眠障碍和某些药物是最重要的决定因素［31-32］。LAUVSNES等［33］的研究发现，具有N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体NR-2 亚型的抗体比没有抗NR2 抗体的pSS 患者更容易发生认知功能障碍和抑郁，其机制可能为抗NR2 抗体与海马体中NR2 受体结合，并通过细胞内钙水平的升高引起神经元死亡。而抗NR2 抗体水平与认知功能障碍的严重程度之间存在相关性。与研究抑郁对认知的影响相比，研究疼痛与认知状态关系的较少。然而，大多数人都认为疼痛在这个过程中起着一定的作用，而且疼痛的强度与执行功能的表现相关［34］。

痴呆症在整个pSS 患者中所占比例很小，但在老年性pSS 患者中，痴呆的患病率会随年龄变大而增加。根据潜在的损害，痴呆患者可分为阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆或额颞叶痴呆［35］。LILIANG 等［36］研究发现在 10 年内，pSS 患者患阿尔茨海默病的风险增加了2.69倍，并且随着时间的推移，这种风险增加，老年pSS患者患阿尔茨海默病的相对风险更高。HOU 等［37］通过大样本队列研究发现年轻的pSS 患者，尤其是那些没有合并症的患者患痴呆的风险更大。血管性脑受累被认为是pSS患者发生痴呆的最可能原因，如血管炎、自身抗体和免疫复合物沉积、血管阻塞，导致神经损伤、认知功能减退，作为一种神经退行性过程从而引发早期痴呆［29］。

焦虑、抑郁、睡眠障碍等精神症状在pSS患者中非常常见，它被认为是pSS潜在疾病过程的一部分，而不是对pSS的疾病压力与不适的反应［38］。其发病机制可能与pSS脑血流改变率高、促炎细胞因子分泌增加、kynurenine代谢途径异常有关［39］。HSIEH 等［39］研究发现女性pSS 患者患抑郁症、焦虑症和睡眠障碍的风险显著增加，这可能与雌二醇和孕酮的影响有关；而男性pSS 患者患焦虑症的风险显著增加。该研究还发现在65.0~80.0岁年龄组中，pSS患者患抑郁症的风险最高，所以应该警惕老年pSS 患者产生抑郁的可能。

无菌性脑膜炎在pSS 中较为常见，与脑膜血管炎症有关。临床特征包括头痛、脑膜刺激症状和流感样症状，并可能演变成局灶性神经症状，如癫痫发作、颅神经麻痹或小脑综合征［40］。出现无菌性脑膜炎的患者不一定会发热，脑磁共振成像可以是正常的，也可以出现脑白质和皮质或脑血管的高强度炎症表现［41-42］。

2 PNS病变

pSS 范围内的PNS 病变发生在5.3%~21.0%的患者中，主要包括小纤维感觉神经病变、感觉共济失调神经病变（也称感觉神经节病变）、轴突感觉性多发性神经病、感觉运动性神经病（亚型有感觉运动性多发性神经病和多发性单神经炎）、颅神经病变（包括三叉神经病变）、神经根神经病、运动神经元疾病［43］。不同的周围神经病变在同一个体中可能存在重叠，大多数研究者认为这与血管炎有关，所有的周围神经病变可以根据临床表现、肌电图、神经传导及诱发电位和神经/肌肉活检结果进行鉴别［44］。在pSS的周围神经病变中以轴突感觉性多发性神经病、感觉运动性多发性神经病、小纤维感觉神经病最常见。

轴突感觉性多发性神经病和感觉运动性多发性神经病的特征是大神经纤维损伤导致神经传导异常，它们都可表现为对称性肢体远端的感觉异常和缺损（包括轻度触摸、本体感觉和振动感觉），主要影响下肢远端，可表现出“手套-袜套”样感觉障碍，并可能伴有脚部灼痛［45］。

感觉运动性多发性神经病除了上述表现，还可出现运动无力，通常较轻，仅限于脚趾或足部伸肌，体格检查腱反射可能减弱或消失。神经传导检查揭示了感觉神经动作电位的幅度降低，不建议进行神经活检，除非怀疑有血管炎［46］。研究发现，感觉运动性多发性神经病比轴突感觉性多发性神经病患者，更易出现腺外表现且程度更严重，常伴有明显的紫癜、低C4补体因子和冷球蛋白血症［10］。

小纤维神经病变表现为麻木感、烧灼感、放电样疼痛、针刺样疼痛、瘙痒感、痛性发冷、针刺觉迟钝、触觉迟钝，涉及肢体、躯干或面部的近端部分［47］。在体格检查和电生理检查中可诱发轴突功能障碍，在神经活检中可观察到非坏死性轴突变性。但在多数小纤维神经病患者中，上述检查通常是正常的，只有通过皮肤活检显示表皮内神经纤维密度降低、活检中失神经模式反映的非长度依赖性特征、定量感觉测试等可帮助诊断［48］。

多发性单神经病变是血管神经系统潜在坏死性血管炎伴T细胞和巨噬细胞浸润导致缺血性神经损伤的结果［49］。身体中最长的神经最先受到影响，因此足下垂是多发性单神经病变最常见的表现，电生理检查主要表现为轴突损伤和对应于神经缺血区域的假阻滞。感觉神经节神经元病以背根神经节为主要靶点，可能是由于后根和脊神经节上有或无大小纤维血管炎的淋巴细胞浸润所致。首发症状为不对称性感觉异常，会出现步态不稳，并伴随着肢体的振动感、假性手足运动的功能障碍。电生理检查显示感觉神经动作电位和体感诱发电位降低/缺失，而运动传导检查在大多数情况下是正常的［50］。背根神经节炎也可能选择性地影响小神经元，并以不对称、斑片状、非长度依赖性分布出现疼痛性感觉障碍［51］。

pSS 可发生颅神经病变，以三叉神经病变最常见，其次是面神经和动眼神经受累。pSS 的三叉神经功能障碍是由神经节损伤引起的，病变通常为单侧，主要表现为与感觉异常有关的孤立的皮肤麻木感，如YUAN等［52］报道以右手和脸部麻木、持续的点刺样疼痛为主要表现的pSS合并三叉神经病变的症状。运动神经元疾病在pSS 中很少发生，主要表现为轻瘫、萎缩和束颤，主要发生在肢体远端。电生理检查发现运动神经传导异常，有急性失神经的迹象。其发病机制可能是单核细胞浸润引起的炎症反应，而非血管炎迹象。

3 自主神经系统病变

pSS 中自主神经病变的患病率为2%~50%，被认为是神经节神经病和血管炎的共同作用。有研究发现，抗3型毒蕈碱受体抗体、抗乙酰胆碱受体抗体参与了其致病［53-54］。临床上自主神经病变表现为严重的直立性低血压、躯干和四肢多汗或无汗、腹痛、便秘、腹泻和Adie 瞳孔。以上临床表现可与其他感觉神经病变一起发生，越来越多的证据表明自主神经症状的存在和严重程度与pSS 疾病活动有关［55］。

4 pSS神经系统病变的治疗

4.1 pSS累及中枢神经系统的治疗对于pSS合并CNS 病变的治疗，目前缺乏统一的标准。急性或快速进展的CNS 病变，如视神经炎或横贯性脊髓炎，首选大剂量皮质类固醇治疗（静滴甲强龙1 g qd，持续3~5 d，然后泼尼松1 mg/kg 每天，持续1 个月，在2~3 个月内将泼尼松减量至每天10 mg），每月1 次环磷酰胺治疗（700 mg/m2）［56］。如果患者对大剂量皮质类固醇激素治疗无效，则应行血浆置换术，有研究表明血浆置换术可改善新发病的严重广泛性脊髓炎患者的神经功能预后［57］。静脉注射免疫球蛋白对急性发作的中枢神经系统脱髓鞘病变成人患者收效甚微。在维持缓解治疗中，以免疫抑制剂治疗为主，可使用硫唑嘌呤、利妥昔单抗或霉酚酸酯［58-59］。复发缓解型多发性硬化的预防性治疗包括IFN-b、纳塔利珠单抗。NMO 的预防性治疗包括长期的硫唑嘌呤、其他免疫抑制剂或静脉注射免疫球蛋白（IVIg）。目前还没有关于pSS 认知障碍的治疗指南。小样本研究发现pSS 合并精神障碍患者，对糖皮质激素联合精神类治疗药物有效［60］。HAMMETT等［61］报道，精神障碍（包括抑郁症、焦虑症和睡眠障碍）患者输注利妥昔单抗可改善精神症状，这表明利妥昔单抗可能是一种有效的治疗选择，但研究对象为青少年，缺乏广泛的临床研究。而脑膜炎和痴呆的治疗，口服或静脉注射脉冲剂量的皮质类固醇通常是非常有效的［62］。

4.2 pSS 累及周围、自主神经系统的治疗轴突多发性神经病的治疗取决于所呈现的症状和体征。对于轻度和稳定的感觉或运动症状的患者，仅需对症治疗。对于症状迅速发展的严重或有明显的运动缺陷患者，则必须进行免疫抑制治疗。据报道，以0.4 g/kg 的剂量连续5 d IVIG 治疗在少数pSS 患者中是成功的［50，63］。血管炎引起的多发性单神经病变应使用大剂量皮质类固醇（泼尼松1 mg/kg）和环磷酰胺（口服或静脉注射）治疗，通常患者对环磷酰胺治疗的反应效果甚好［57］。利妥昔单抗可用于治疗与冷球蛋白血症或血管炎相关的pSS合并PNS 病变，但有效率有待进一步临床研究探索［64］。

小纤维神经病的治疗以缓解相关疼痛为目标。治疗药物首选加巴喷丁和普瑞巴林，如果疼痛控制不充分，可以使用5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（例如度洛西汀或文拉法辛）［13］。尽量避免使用三环类抗抑郁药（例如阿米替林和去甲替林）治疗神经病变，因为它们的抗胆碱能副作用可能会导致干燥症状，并且可能无法达到治疗效果［10］。另外，使用阿片类镇痛药也可控制疼痛，但阿片类药物有成瘾性，应谨慎使用。局部镇痛治疗（外用利多卡因贴）、经皮电刺激、针灸也可作为辅助治疗。对于感觉缺陷快速进展或严重的患者或对症治疗失败的患者，应进行免疫调节或免疫抑制疗法，使用静注免疫球蛋白效果良好。小纤维神经病可能对皮质类固醇激素治疗无反应［57］。

自主神经病变可以通过支持治疗改善症状，也可选用醋酸氟氢可的松或米多君对症治疗。GOODMAN 等［55］对入组的 4例 pSS 合并自主神经病变的患者进行IVIG 治疗，1例经利妥昔单抗辅助治疗后，临床症状改善，但以上患者的免疫治疗可能需要反复、持续或辅助治疗才能获得最佳和持续的改善。