Rnf43 缺失促进Kras活化突变介导的胰腺癌前病变和恶性转化

成年人中有8%胰腺囊性病变(pancreatic cystic lesions, PCLs)。 PCLs 是一组无症状、异质性强的良性肿瘤,其中一部分导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)最终会演变为胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)。 胰腺癌素有"癌症之王"的称号,确诊后5 年生存率约为10%,预后极差。 由于没有办法鉴别哪些PCLs 可能发展为胰腺癌,保守监测还是手术干预是临床一大难题。 因此,寻找此类囊肿发展为癌的分子机制,对于高危PCLs 和PDAC 的治疗极为重要。

鉴于RNF43 失活突变和KRAS 激活突变在部分IPMN 和PDAC 的肿瘤组织中共同出现,北京协和医学院-中国医学科学院基础医学研究所张宏冰教授率领的研究团队分别构建了胰腺Rnf43 敲除和Kras激活(Rnf43-/-; KrasG12D)小鼠,这些小鼠出现胰腺囊性肿瘤,随后出现胆管、十二指肠的侵袭及肺部的转移,生存期缩短,而wnt/β-catenin 通路抑制剂LGK974 能明显延长小鼠生存。

综上所述,RNF43 是一种预防胰腺恶性转化的肿瘤抑制因子,RNF43 失活突变是PCLs 癌变的高危因素,对RNF43/KRAS变异胰腺囊肿应尽早外科手术和用Wnt/β-catenin 信号通路抑制剂靶向治疗。 本项研究为鉴别高危胰腺囊肿病人,精准治疗胰腺囊肿和胰腺癌患者提供了依据。

该研究成果发表于《动物模型与实验医学(英文)》期刊(Animal Models and Experimental Medicine, 2022,5(1): 61-71; https:/ /doi.org/10.1002/ame2.12203)。