肌注吗啡治疗癌性疼痛致心动过缓并发低血压1例

戴喜钦

(广东省中医院,广东 广州 510000)

吗啡是一种非选择性阿片受体激动剂,激动阿片μ、κ、δ受体,常用于治疗癌症相关疼痛、慢性非癌性疼痛以心源性哮喘等。临床常见的不良反应可见恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、尿潴留等,在心血管系统的不良反应较少见。尽管有证据表明吗啡在动物研究中能模拟缺血性预适应对心脏的保护作用[1,2],且吗啡对心绞痛发作或急性心肌梗死已有公认的疗效,但其各种心脏副作用亦不能忽视,例如心动过缓、血管舒张和低血压,降低心输出量。为了探讨吗啡对对心脏功能的影响,将临床出现的一例肌注吗啡导致心动过缓并发低血压的病例资料做出相关分析,提醒临床医师关注阿片类药物潜在的心血管不良反应。

1 临床资料

患者男,81岁,因“胸闷、气促10余天,再发1小时”就诊于某院消化科。既往史:高血压病史3年余,目前口服“厄贝沙坦氢氯噻嗪片1片,qd、特拉唑嗪片 2mg,bid、美托洛尔片6.25mg, bid”降压治疗,血压控制可。有“2型糖尿病”病史30余年,目前使用“甘精胰岛素 10u,ih,qn、瑞格列奈 2mg, po,qd”降糖治疗,自诉血糖控制可。有“胃恶性肿瘤、颈部淋巴结继发恶性肿瘤”曾在外院予“特瑞普利单抗注射液及5-氟尿嘧啶”化疗,期间出现化疗反应后终止。否认嗜酒嗜烟史,否认食物及药物过敏史。

入院体格检查:体温36.5℃,脉搏82次/分,呼吸23次/分,血压142/75mmg。右锁骨上可扪及2个约鸽子蛋大小的淋巴结,边界不清晰,质地韧,活动度差,无压痛,双侧腹股沟可扪及数个黄豆大小的淋巴结,融合成片,活动度差,无压痛。中上腹可扪及一约鸡蛋大小包块,边界不清晰,移动度差,轻压痛。双肺呼吸音粗,可闻及湿啰音。全心增大,心率82次/分,律齐,各瓣膜区未闻及病理性杂音。余无异常。相关辅助检查:白细胞计数9.10×109/L、中性粒细胞比值 83.4%;高敏CRP 99.3mg/L;肾功能尚可,BUN:7.99mmol/L,Cr:112μmol/L;脑利钠肽前体 5539pg/mL;肝功能、血电解质、甲状腺功能等正常。心电图示:窦性心律,房性早搏,ST-T改变,肢体导联低电压。心脏彩超:二尖瓣退行性变并关闭不全(轻度),主动脉瓣关闭不全(轻度),EF 79%,左心室收缩功能正常。胸部CT提示双肺感染。结合患者症状体征及辅助检查,诊断为:心力衰竭 心功能Ⅳ级、肺部感染、胃恶性肿瘤、颈部淋巴结继发恶性肿瘤、高血压3级,极高危组、2型糖尿病。相关药物治疗:“地高辛片、呋塞米片、螺内酯片、芪苈强心胶囊、注射用磷酸肌酸钠”控制心衰症状;入院时血压较高,加用“乐卡地平片”联用“厄贝沙坦氢氯噻嗪片、特拉唑嗪片、美托洛尔片”降压;“注射用美洛西林钠”控制肺部感染;患者睡眠差,予“阿普唑仑片0.4mg PO qn”;“曲马多注射液 0.1g im qn”控制疼痛症状。

经治疗患者胸闷气促不适较前缓解。住院期间某日夜晚主诉胸痛加剧,疼痛难忍,予临时医嘱吗啡注射液10mg im qd st,疼痛症状缓解,但30分钟后患者出现全身冒冷汗,活动后气喘,低心率,低血压。查体:体温 36.0℃,心率40次/分,血压88/29mmHg,指端血氧饱和度85%,立即予停用所有降压药物,临嘱予阿托品注射液0.5mg,im,沙丁胺醇注射液0.4mg+5%GS100mL ivgtt,葡萄糖氯化钠注射液250mL,ivgtt。1小时后患者心率48次/分,血压恢复至107/34mmHg,指端血氧饱和度93%,2小时后患者心率78次/分,血压 105/54mmHg,指端血氧饱和度98%。结合Naranjo评分系统,患者心动过缓并发低血压很可能是吗啡注射液导致的不良反应,经对症处理后,患者心率和血压恢复正常,未予再次使用吗啡注射液,并填写药品不良反应表。

2 讨论

癌性疼痛是癌症患者最常见也是最难以忍受的一种症状,这一症状比癌症所引发的恐惧更加令人畏惧,癌症疼痛主要是肿瘤在患者的脏器内出现转移和扩散引发的压迫和痉挛所导致的少部分与患者的并发症和患者的心理因素密切相关,癌性疼痛一旦发生,则会极大的影响患者的生活质量,因此在对癌症患者进行实际治疗时,选择合理的方式对患者的癌性疼痛进行控制有助于改善患者病情。癌痛症状可以分为肿瘤相关性疼痛以及抗肿瘤治疗的相关性疼痛和非肿瘤因素疼痛,根据患者的病情状况,需要选择不同的药物进行镇痛处理,阿片类药物是对癌性疼痛进行治疗的主要药物,大约能够使85%以上的癌性疼痛患者的疼痛感得到有效的缓解。

2.1 关联性评价

患者心动过缓、低血压的发生与吗啡注射液的使用存在直接的时间关系;心动过缓、低血压均是已知的不良反应类型;停用降压药,并予阿托品提升心率、沙丁胺醇平喘、补充血容量后,患者心率及血压恢复正常;心动过缓、低血压的发生存在其他客观证据如患者有高血压及心力衰竭基础疾病、使用苯二氮卓类药物镇静催眠、使用弱阿片类药物曲马多镇痛治疗。Naranjo评分系统的其余项均评价为不确定。评分结果为“5”分,关联性评价结果为“很可能”。

2.2 吗啡致心脏毒性的可能机制

心脏阿片受体以δ受体为主, 且δ受体参与大鼠离体心肌缺血预适应。韩洁韵报道[3]心脏阿片受体以δ受体的中枢效应与升压有关,且介导了对梗死的保护作用,但对心律失常无保护作用。在血管壁的阿片受体主要为κ受体,激动心脏κ受体不仅对正常状态下的心脏有负性肌力作用。吗啡具有很强的镇痛作用，对持续性钝痛较间歇性强，皮下注射5-10mg，可持续4-5小时，镇痛范围广，各种镇痛均有效。吗啡与不同脑区(脑室导管周围灰质、丘脑、脊髓背侧胶质区等)的阿片受体结合，激动阿片受体，通过G蛋白偶联机制，抑制腺苷酸环化酶，激活神经细胞膜上的钾离子通道，钾离子外流增加，抑制钙离子通道，钙离子内流减少，突触前膜递质如P物质等释放减少，从而引起突触后膜超极化，有效阻止痛觉冲动的传导、传递，最终起到镇痛作用。吗啡引起心动过缓的效应主要是通过激动中枢μ受体及外周自主神经κ受体实现的。除减慢心率外,吗啡及多数阿片类药物对心脏无直接作用。临床常用剂量的吗啡通过扩张阻力血管和容量血管以及抑制压力感受性反射,引起直立性低血压。其降压作用机制与吗啡促进组胺释放而扩张血管有关,也与抑制血管运动中枢有关[4]。除此之外,吗啡在镇痛过程中所产生的不良反应包括便秘、恶心以及排尿困难等,而对于一般的患者这些不良反应基本可以接受,但若患者存在呼吸衰竭,则在应用吗啡时应当慎重。无论是吗啡的用药剂量,还是吗啡的用药方式,都需要引起医护人员的高度重视。在这样的情况下,首先临床医师需要控制吗啡的用药方式,建议选择口服用药的方式进行处理,晚期癌症患者在长期应用阿片类镇痛药物进行治疗时基本无剂量限制,需要根据患者对吗啡等阿片类镇痛药物的耐受程度,对用药剂量进行调整,但需要在治疗过程中严密监控患者出现的不良反应,而在应用注射剂进行肌肉注射治疗时,患者的注射剂处方每次用药剂量不可超过三日用量。临床医师需要依据《处方管理办法》及WHO三阶梯镇痛五大原则为患者选择合适及足量的药物，尤其需根据个体差异(疼痛性质、疼痛部位、对疼痛的耐受程度等)调整药物剂量，以及密切观察，认真评估，及时恰当地预防、处理不良反应。患者在获得镇痛治疗的同时，不良反应最小，从而提高患者的生活质量。

很少有研究发表评估慢性阿片类药物对心血管系统的影响。Mina Behzadi等[5]重点关注阿片类药物对心脏电活动的影响,阐述各种阿片类药物的心律失常性是不同的,其中吗啡是低风险药物,至少在常规剂量下不会产生QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速。尽管为低风险药物,但仍然可引起心脏副作用如心动过缓、低血压、降低心输出量。一项回顾性研究[6],指出慢性阿片类药物对心血管系统的影响很可能是多因素的,如与其他药物联用时、患者有严重潜在疾病时阿片类药物相关的心血管不良反应风险会明显增加。事实上,多达50%通过疼痛中心接受阿片类药物治疗的患者可能存在潜在的心脏病。

2.3 吗啡致心脏毒性的风险因素

除使用吗啡注射液外,本例患者还存在引起心动过缓和低血压的其他风险因素:①患者高龄且有高血压及心力衰竭基础疾病,容易诱发心脏副作用;②睡前服用苯二氮卓类(阿普唑仑)药物助眠。Chen A及Benyamin R等[7,8]报道,与苯二氮卓类药物联合给药时,可导致心脏功能下降,心脏副作用如心动过缓、低血压等的发生率增加;③使用曲马多镇痛治疗。曲马多是一种弱阿片类受体激动剂,同时也是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。镇痛剂量的曲马多发生心血管不良反应的风险较低。然而,曲马多给药可导致5-羟色胺综合征,这会导致心律失常。心脏副作用的范围可能从激动和心悸到节律异常、传导缺陷和心脏骤停[6]。上述因素可使患者心动过缓并发低血压的风险明显增加。而在对患者进行治疗时,虽然应用吗啡进行肌肉注射能够提高患者的这种效果,但根据世界卫生组织的三阶梯止痛原则,在对患者进行处理时,应当尽量选择口服给药,避免对患者心肌功能产生影响。根据患者疼痛性质的不同,在对患者进行治疗时所需要应用的吗啡剂量也有所不同,神经性病理性疼痛的患者,在接受治疗时所需要的吗啡用药剂量相对较大,若患者不存在严重的心功能不全,则建议为患者应用肌肉注射的方式进行镇痛处理,但在对患者进行实际治疗时,临床医师是根据患者的疼痛状况以及个体状况作出相应的用药调整,一般情况下,在对患者应用吗啡进行镇痛时,为了降低吗啡所引发的不良反应,可辅助采用加巴喷丁、普瑞巴林和三环类抗抑郁药物,则能够进一步对镇痛效果进行优化。除此之外,由于老年人群的代谢功能降低,患者的肝细胞数量明显减少,患者微粒体酶活性降低以及肝脏合成清蛋白功能减退,会在一定程度上导致患者体内的药物清除率降低,所以在对老年患者进行治疗时,临床医师需要关注患者的个体状况以及年龄因素,可能对最终治疗效果产生的影响,若患者在治疗过程中出现疼痛加剧,则需要增加止痛药的剂量时需要缓慢增加,切不可直接增加患者的用药剂量,除此之外本次研究中收入的一名,老年患者存在较多的基础性疾病,用药种类较多,而药物之间产生的互相作用,也会对吗啡的吸收和分布产生影响,需要引起高度重视。

虽然吗啡对心脏疾病如心绞痛发作、急性心肌梗死、急性左心衰等具有公认疗效,但其心脏副作用不能忽视。临床医师需熟悉阿片类药物相关不良反应的风险。谨慎选择使用的患者、正确的患者用药教育、用药后仔细监测以及对患者同时联用的其他药物的仔细持续监测对安全使用阿片类药物至关重要。