纪念经导管主动脉瓣置换术二十周年

高润霖

2002 年，法国医生Alain Cribier 成功完成了全球首例经导管主动脉瓣置换术（TAVR）[1]，开创了心脏瓣膜病经导管介入治疗的新纪元。二十年来，器械不断改进、创新，技术不断发展，大量随机对照临床试验证实了其治疗不同外科手术风险的严重主动脉瓣狭窄（AS）的有效性和安全性，使该技术在世界范围内得以推广应用，目前有80 余万例患者获益，已发展成为严重AS 患者的标准治疗之一。以美国为例，2019 年TAVR 数量（77 991 例）已超过外科主动脉瓣置换术（SAVR，57 626 例），由于人口老龄化、退行性瓣膜病变发病率升高，预期2026 年TAVR 数量将增加至130 000 例以上[2]。

我国TAVR 技术起步较晚。2010 年10 月，复旦大学附属中山医院葛均波、周达新等应用CoreValve 系统（美敦力，美国）完成了国内首例TAVR[3]。2010 年12 月，中国医学科学院阜外医院杨跃进、吴永健等又完成了2 例CoreValve 置入[4]。当时由于国内市场上无任何TAVR 产品，也无在研产品，此后只是在少数医院出于人道救助对少量病例进行TAVR 治疗。2012 年9 月，我国自行研制的第一款TAVR 装置——Venus-A（杭州启明）经原国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准进行注册临床试验，从而正式开启了我国TAVR 的临床研究。2017 年，Venus-A 和经心尖途径的J-Valve（苏州杰成）获原CFDA 批准上市，国内又相继有多种TAVR 装置投入临床试验，我国TAVR 技术开始逐渐普及推广，并进入快速发展期。据统计，2021 年我国已有400 家医院开展该项技术，积累TAVR 1.8 万余例。

二十年来，TAVR 经历了不平凡的发展历程。

1 基于循证医学证据，TAVR 适应证不断扩大

TAVR 刚刚问世时，最先用于有症状的严重AS 且不能耐受SAVR 的患者，PARTNER 1B 研究首先证明，对于不能耐受SAVR 的AS 患者，与标准药物治疗（包括必要时主动脉瓣球囊扩张术）相比，应用第一代SAPIEN 球囊扩张式TAVR 装置（爱德华，美国）可明显降低12 个月及远期全因死亡率[5-6]。CoreValve Extreme Risk Pivotal 研究证明，对于不能行SAVR 的AS 患者，CoreValve 自膨胀式瓣膜也较预设目标值明显降低了12 个月全因死亡率及脑卒中发生率[7]。PARTNER 1A 研究结果则显示，对外科手术高危患者应用SAPIEN 瓣膜行TAVR，1 年全因死亡率不劣于SVAR[8]；相似入排标准的CoreValve High Risk Pivotal 研究显示，TAVR 的1 年全因死亡率低于SAVR[9]。

此后，两项里程碑式研究报告了在外科手术中等风险的症状性严重老年AS 患者中TAVR 与SAVR 的随机对照研究结果。应用SAPIEN XT（爱德华，美国）的PARTNER 2A 研究[10]和应用CoreValve 系统的SURTAVI 研究[11]都表明，TAVR 组与SAVR 组在主要终点2 年全因死亡率或致残性脑卒中发生率上无显著差别。

基于上述循证医学证据，2017 年美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）指南推荐外科手术禁忌或高危的症状性严重AS 患者为TAVR 的Ⅰ类适应证，手术风险中危患者为Ⅱa 类适应证[12]。2017 年欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲心胸外科协会（EACTS）指南推荐TAVR 用于不适合外科手术或外科手术风险较高的患者[定义为美国胸外科医师协会（STS）评分或欧洲心脏手术风险评估系统（EuroSCORE）Ⅱ评分≥4%]，或有其他危险因素，如衰弱、瓷化主动脉、胸部放疗后，特别是适合经股动脉入路的老年患者，均为Ⅰ类推荐[13]。

低手术风险AS 患者占SAVR 患者的80%[14]，对于这些患者，TAVR 是否能替代SAVR 呢？PARTNER 3研究将低手术风险的症状性严重AS 患者随机分为TAVR组（应用第三代SAPIEN 3 瓣膜）和SAVR 组，结果显示TAVR 组主要复合终点（1 年时死亡、脑卒中或再住院）发生率显著低于SAVR组（8.5% vs.15.1%），TAVR优于SAVR[15]；2 年随访主要终点TAVR 仍优于SAVR。Evolut Low Risk 研究随机比较了低手术风险的严重AS患者置入自膨胀式瓣膜（包括少数第一代CoreValve、多数第二代Evolut R 和第三代Evolut PRO）与SAVR 的结果，两组间主要终点（全因死亡或致残性脑卒中）发生率无显著差别[16]。基于上述两项研究成果，2019 年8 月，美国FDA 批准TAVR 用于外科手术低危的严重AS 患者。2020 年12 月，AHA/ACC 发布了新版瓣膜性心脏病（VHD）患者管理指南，新指南不再以外科手术风险分层作为TAVR 的手术推荐依据，而是强调瓣膜耐久性、患者年龄以及解剖特点[17]。2021 年8 月，ESC/EACTS 新版指南推荐对无症状的重度AS 患者进行更早期、更积极的干预，进一步放宽了TAVR 的临床适应证：对于低手术风险的年轻重度AS 患者[＜75 岁，STS/EuroSCOREⅡ评分＜4%]或不适合经股动脉TAVR 的患者，推荐SAVR 治疗；对于高手术风险的老年重度AS 患者（≥75岁或STS/EuroSCORE Ⅱ评分＞ 8%）或不适合外科手术的患者，推荐TAVR 治疗；其余患者根据个体临床情况、解剖结构及手术指征，由医生与患者共同决策选择TAVR 或SAVR 治疗[18]。

2 TAVR 器械的研发、改进和TAVR 技术的进步

第一款经美国FDA 批准用于临床的球囊扩张式TAVR 装置是SAPIEN，现在已改进升级至第三代SAPIEN 3，与第一代产品比较，其输送系统直径（profile）明显减小，可减少血管入路损伤、出血，易于瓣膜置入，增加了封闭的裙边，减少瓣周漏的发生。第一款由FDA 批准的自膨胀式瓣膜CoreValve（美敦力，美国）也已升级为第三代Evolut PRO，其输送系统直径也明显减小，可回收，便于更精准置入，在镍记忆合金框架上增加封闭裙边，减少瓣周漏的发生。除上述两款在世界范围内广泛应用的TAVR 装置外，还有8 款经欧盟CE 认证的产品，TAVR 系统的研发方兴未艾。

二十年来，TAVR 技术快速发展。早年TAVR 多需全身麻醉、气管插管、经食道超声心动图（TEE）监测。目前大部分病例在镇静状态局部麻醉下进行，绝大多数经股动脉入路，其他入路包括经颈总动脉、锁骨下动脉以及经心尖途径。术中TEE 监测已不常应用，改为经胸超声心动图（TTE）检查。术前主要用CT 扫描确定瓣膜的适宜大小（根据主动脉瓣瓣环、左心室流出道及主动脉根部尺寸）并确定冠状动脉开口至主动脉瓣瓣环的距离和外周动脉解剖。手术适应证选择、手术计划和实施及术后监测、管理均由心脏团队共同参与，心脏团队包括心血管介入医生及心内科、心外科、麻醉科、影像学、超声心动图、重症医学专业的医生和护士。

二十年来，由于TAVR 器械的不断改进、TAVR 操作经验的积累和技术的进步，TAVR 手术成功率逐渐提高，并发症明显减少，已发展成为一项非常成熟的治疗技术，在世界范围内被推广应用。

3 关于瓣膜耐久性

瓣膜结构性衰败（SVD）是指瓣膜永久性内在变化（如瓣叶撕裂、钙化、血管翳沉积、连枷状改变或瓣叶纤维化）导致退行性改变和（或）功能失调，从而引起瓣膜狭窄或瓣膜反流[19]。SVD 的危险主要受瓣膜设计和患者置入瓣膜时的年龄影响。据报道，外科生物瓣置换术后可获得持久的长期结果，15 年无SVD 发生率最低67%（年龄＜60 岁），最高92%（年龄＞70 岁）[14]。

TAVR 自第一例应用只有20 年，人们对TAVR 瓣膜的耐久性一直存有顾虑，然而最近的循证医学证据表明，TAVR 在死亡率、再住院率等方面不劣于SAVR。在随访5 年以上的部分TAVR 研究中，PARTNER 1研究显示，SAPIEN 置入5 年后需干预的SVD 少见（约0.2%），中、重度瓣膜反流发生率3.7%[6]，随时间推移而增加。CoreValve US Pivotal High Risk 研究5 年随访结果显示，TAVR 组与SAVR 组的全因死亡率及脑卒中发生率无显著差别；TAVR 组5 年无严重SVD 发生率为99.2%，SAVR 组为98.3%，两组也无显著差别[20]。NOTION 研究在低危患者中随机对比TAVR（应用CoreValve）与SAVR（应用生物瓣），8 年随访结果显示，两组中SVD 发生率分别为13.9%和28.3%（P=0.0017），TAVR 组明显低于SAVR 组[21]。

从现有随访结果看，TAVR 中长期结果令人鼓舞，但仍有待10 年以上的远期随访结果来验证。

4 我国TAVR 的发展

4.1 我国TAVR 器械的研发与临床研究

我国自第一款TAVR 装置Venus-A 于2017 年被批准上市后，TAVR 进入了发展的快车道。为适应我国二叶式主动脉瓣比例较高、钙化重的特点，Venus-A 在设计上增强了径向支撑力，注册临床研究入选101例严重AS 患者，40%为二叶式主动脉瓣，平均STS 评分6.68%，1 年全因死亡率6.0%，心原性死亡率4.7%，脑卒中发生1.0%[22]；5 年随访心原性死亡率11.4%，脑卒中发生率5.9%，仅1例（1.1%）患者需再次行瓣膜手术。超声心动图随访显示，5 年内主动脉瓣跨瓣压差、瓣膜有效面积及主动脉瓣反流等指标均保持良好状态，二叶式和三叶式AS 患者无明显差别，表明Venus-A 应用于三叶式和二叶式严重AS 患者均有持续优异而稳定的疗效。经心尖途径的J-Valve 也于2017 年成功上市，尤其适用于严重主动脉瓣关闭不全（AR）患者[23]。继上述两款瓣膜后，VitaFlow（上海微创心通）[24]和TaurusOne（苏州沛嘉）[25]以及两款进口产品SAPIEN 3和Evolut PRO 也相继获准上市。至2022 年，我国市场上已有6 个品牌的TAVR 产品，可满足各类患者的需求。足够的产品也大大促进了我国TAVR 的发展，2021 年我国有400 家中心开展了6 500 余例TAVR。

2021 年，我国国产自膨胀式TAVR 系统全部成功升级为可回收装置，Venus-A Plus（杭州启明）、TaurusElite（苏州沛嘉）和VitaFlow Liberty（上海微创心通）先后经国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。可回收装置允许在术中对瓣膜选择或位置不满意时回收瓣膜进行重新操作，从而提高手术成功率，降低术后瓣周漏发生率，对于术者来说可降低手术难度，缩短学习曲线，有利于该技术的普及推广。据统计，2021年我国近2 000 例TAVR 应用了可回收装置。

值得一提的是，首款预装瓣自膨胀可回收系统ProStyle 瓣膜（江苏金仕）及非金属结构具有可完全回收功能的Silara 瓣膜（Direct Flow，成都赛拉诺）的临床试验正在进行中；另外，还有几款具有一定创新的新型瓣膜也已进入或即将进入临床试验。

器械的研发在很大程度上推动了TAVR 的临床研究及临床应用。为了使这一技术在国内规范应用和有序推广，相关学会和学术团体组织专家参考国外指南，结合国人病变特点及术者经验，制定了系列专家共识，包括TAVR 临床路径以及TAVR 术后抗栓治疗共识等[26-28]，这对于及时更新国内同道对TAVR 的认识及促进TAVR 在我国健康、规范、快速发展起到了重要作用。

4.2 我国主动脉瓣病变的流行病学特点

多年来，人们往往忽略对VHD 的研究，我国甚至尚无任何关于VHD 的人群流行病学资料。TAVR 的发展倒逼VHD 的临床和流行病学研究。我国于2012～2015 年第一次在35 岁以上人群中进行了VHD 患病率抽样调查[29]，发现加权患病率为3.8%，其中AS 患病率为0.7%，随着年龄的增加而升高，65～74 岁人群中患病率为1.5%，≥75 岁人群患病率为3.4%。一项在北美开展的调查显示，AS 在≥65 岁人群中占2.0%，在≥85 岁人群中占4.0%[30]。另一项小样本调查显示，AS 在60～69 岁、70～79 岁、80～89 岁人群中分别占1.3%、3.9%、9.8%[31]。我国老年人群中AS 的患病率可能略低于西方人群。我国的调查还显示，AR 患病率高于AS，前者为1.2%，其中65～74 岁人群中为3.1%，≥75 岁人群中为7.1%。该人群调查结果与基于医院患者的调查（China DVD 研究）结果相似，AR 在VHD 中所占的比例（10.6%）高于AS（5.1%）。我国在发展经导管主动脉瓣病变治疗时应充分考虑到我国老年人群主动脉瓣病变的特点。

4.3 我国二叶式AS 的研究

在TAVR 开展以前，没有人特别注意到我国患者AS 的特征与国外是否存在差别。Venus-A 注册临床试验在启动时，参照国外临床试验方案排除了二叶式主动脉瓣患者，结果由于在筛选患者的过程中二叶式主动脉瓣多见，使得入选患者非常困难。研究者经过慎重研究，参照国内外少数有关二叶式主动脉瓣TAVR治疗的经验，修改了研究方案，入选经过选择的二叶式主动脉瓣患者，最终Venus-A 注册研究入选患者中40%为二叶式AS 患者，这一比例明显高于西方人群[32]。

二叶式主动脉瓣经常伴严重钙化，难以完全扩张，TAVR 术后易造成瓣周漏；二叶式主动脉瓣还经常与升主动脉扩张相联系，有主动脉破裂和夹层的风险；另外，二叶式主动脉瓣瓣环常呈椭圆形，也是造成瓣周漏的原因。正因为这些原因，二叶式主动脉瓣被排除在随机对照临床试验之外，曾被认为是TAVR 的相对禁忌证。我国学者在二叶式AS 的TAVR 治疗策略方面进行了不懈的探索，并取得了一些世界领先的经验，如采用系列球囊扩张测量、小一号瓣膜、高位释放、适度解剖重塑技术以及多平面测量确定锚定区以选择适宜大小的瓣膜、正确定位等理念。我国各大中心临床实践以及多个国产瓣膜注册研究显示，二叶式与三叶式主动脉瓣TAVR 的安全性、有效性和血流动力学效果无显著差别。

5 展望

随着人口老龄化，退行性AS 将逐年增多，据估计，TAVR 的数量在下一个十年将增加4～10 倍[14]。为了迎接这一巨大挑战，TAVR 操作必须在保证高质量决策和优良效果的基础上简化，人员培训是关键，要形成专业的TAVR 医护团队。

TAVR 发展的下一步挑战必然是过渡到相对年轻的患者，这就需要证明TAVR 的耐久性与外科瓣相等并能处理SVD。研发新的TAVR 器械仍有必要，以便使一些具有挑战性解剖的病变（尤其二叶式主动脉瓣）取得更好的效果，我国二叶式主动脉瓣较多，这一点尤其有重要意义。另外，我国AR 患病率高于AS，应开发适于治疗AR 的器械。此外，一些特殊亚组患者的抗栓、抗血小板治疗方案仍有待进一步探讨。减少永久起搏器的使用、尽量减少瓣周漏也是进一步努力的目标。尽管在前进的路上面临众多挑战，但这些挑战都是可以战胜的，TAVR 已经度过了婴儿期和青少年期，进入成年期，其未来无限光明。

利益冲突：作者声明不存在利益冲突