心房颤动综合管理的研究进展

2022-12-27聂艳彭林林黄大元

中国医学创新 2022年30期

聂艳彭林林黄大元

心房颤动（atrial fibrillation，AF）简称房颤，由William Harvey 在17 世纪发现，随后关于AF 的发病机制、诊断及治疗的研究逐渐发展。目前AF主要通过标准12 导联心电图检测诊断，有研究显示，首诊AF、阵发性AF、持续性AF 及长期持续性AF 可以通过射频消融术改善预后，但永久性AF 是患者和医生共同商议后放弃复律，选择使用药物改善预后及生活质量。临床上常用的药物主要为非维生素K 拮抗剂口服抗凝药（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC），目前已成为AF 主要的抗凝治疗药物。随着社会的发展，AF 的发病率逐渐升高，加重了家庭和社会的负担，更需要完善AF 综合管理的研究来改善AF 治疗的相关策略。

1 心房颤动的流行病学

自发现AF 开始，国外各地先后涌现了对于各类人群的AF 流行病学研究，多个大样本研究评估了成人AF 的患病率，讨论了其年龄及性别等方面的差异，发现AF 的患病率随年龄增长而上升[1]。2004 年周自强等[2]进行的全国AF 患病率的筛查研究结果显示，我国总体患病率为0.61%，在AF 患者中，非瓣膜性AF 所占比例为65.2%，该学者在2008 年还对我国近3 万例30～85 岁的人群进行调查，发现AF 患病率为0.65%，随年龄增长患病率增加，＞80 岁发病率高达7.5%[3]。Zhang[4]针对不同地区年龄大于35 岁的人群调查发现，我国AF 的患病率为0.74%。2010 年周自强等[5]根据第五次全国人口普查结果进行分析解读，得出患病率为0.65%，但由于抽样地区不同、有效样本量不足，不同地区的患病率及发病率不同[6]。弗莱明翰心脏研究（FHS）指出，AF 的患病率在过去50 年中增加了3 倍[7]。Guo 等[8]在192 万人中选取47 万人（年龄≥20 岁），发现了921 例AF 事件患者（62%为男性），总体发病率为0.05%。2019 年有研究表明每38 秒就有1 人死于心血管疾病[9]，而根据《2020 ESC/EACTS 心房颤动诊断和管理指南》（以下简称《2020 欧洲房颤指南》），成人AF 患病率在2%～4%。2020 年医院质量监测系统（HQMS）上报在中国成年人中共有AF住院患者近18 万例，女性占46.7%[10]。很显然我国AF 的患病率随年龄的增长而升高，且各阶段男性均高于女性[7]。研究认为AF 患病率被低估，因为早期的研究多局限于心电图诊断，阵发性AF 易被漏检，且约三分之一的患者无症状，以至于就诊率低不易被发现[11]，所以统计出的患病率明显偏低。但随着患有基础疾病的人数增多和AF 检测技术的改进，其发病率是上升的。

2 心房颤动的综合管理

AF 的患病率不断上升，为了提高患者的生活质量、改善预后、减轻家庭及公共医疗的负担，对患者进行综合管理至关重要。下面对AF 的综合管理的研究进展来进行阐述。

2.1 起源及发展 AF 综合管理理念的提出经历了长时间的探索，《2010 年ESC 房颤指南》提出以降低死亡率为直接治疗目标。《2016 年ESC 房颤指南》建议依据患者个人意愿来评估治疗，该指南提出了AF“整合管理”的思路。AF 的综合管理自提出以来，其地位日益提升[12]。2019 年Mahmood 等[13]提出了AF 的“ABC”管理路径，Pastori 等[14]在ATHERO-AF 研究队列中发现，依据“ABC”管理，心血管事件的发生率显著降低，表明整体优化AF患者的管理有明显的益处。随后“ABC”的AF 整合管理由《2020 欧洲房颤指南》正式推广，“A”指卒中预防，“B”指控制症状，“C”指危险因素管理。在这其中除了进行患者及医务人员的教育，还需要患者改善生活方式和提升依从性，这是《2016 年ESC 房颤指南》综合治疗理念的延续，强调“CC to ABC”的核心[15]。这标志着AF 管理正式进入以患者为中心、改善预后为目的的结构化管理时代。近年来，人们对AF 的诊断和综合管理更加关注，在AF 的治疗中提倡“4S-AF”评估程序和“CC-To-ABC”治疗路径[16]，它对于改善生活质量和降低社会影响至关重要[17]。

2.2 现状及问题

2.2.1 卒中预防在结合国内外研究的基础上，对AF 患者出现栓塞和出血的风险进行评估，是卒中预防的基础，而CHA2DS2-VASc 和HAS-BLED 评分可分别用于非瓣膜性AF 患者血栓栓塞及出血风险评估，在2021 年我国各级医院进行这2 项评分的比例分别为72.2%和54.2%[10]。GWTG-AFIB 队列研究显示，2013 年至2017 年美国出院AF 患者抗凝率，由79.9%升至96.6%[18]。然而我国抗凝率仍然远低于应有水平，中国心血管疾病医疗质量改善项（CCC）指出，我国非瓣膜性AF 患者出院时使用抗凝药物仅为62.8%[19]。2016 年至2019 年重庆地区非瓣膜性AF 住院患者3 984 例，抗凝治疗2 438 例（61.2%），CHA2DS2-VASc≥2 分为3 418 例，抗凝治疗2 065 例占60.4%[20]。同时抗凝药物停药概率高也是AF 抗凝治疗面临的巨大考验，Sciria等[21]发现在NCDR PINNACLE 登记处AF 患者的前瞻性队列研究在2016 年5 月1 日前接受至少1 年的随访，在最初使用华法林的AF 患者中，16.3%改用NOAC，14.8%停止抗凝治疗。

AF 患者发生卒中风险高，因此药物抗凝治疗是目前重要的预防手段。而NOAC 由于其起效和清除速度比华法林快，当抗凝暂时停止时，管理更容易，使用过程中不需要监测凝血功能，用法用量个性化，作用温和、出血不良反应小、治疗窗口宽等优势而广泛应用于临床[22]。Rottenkolber 等[23]收集了六个数据库中不同NOAC 应用率，在2008 年至2015 年开始使用NOAC 的成年患者中，利伐沙班占59.1%，达比加群占23.4%。2021 年4 月，欧洲心律协会（EHRA）发布2021 版指南，指出NOAC 是房颤患者预防卒中的首选抗凝药物[24]。

左心耳封堵（left atrial appendage closure，LAAC）是抗凝治疗的重要补充方案[25]，可降低全因死亡率，用于AF 卒中预防[26]。《2020 欧洲房颤指南》中指出有中度卒中风险的非瓣膜性AF 患者中，LAAC 的应用不劣于维生素K 拮抗剂的卒中预防治疗。它适用于AF 合并低出血风险、射频消融术后、左心耳电隔离术后的患者[27]及CHA2DS2-VASc 评分≥2 分或HAS-BLED 评分≥3 分，不易长期规律抗凝或抗血小板，或抗凝及抗血小板的同时仍出现卒中或栓塞的非瓣膜性AF 患者。在长期随访中发现，该方案可降低出血率，也可降低口服抗凝药禁忌证患者的卒中风险。所以在严格把控适应证及禁忌证的基础上，应用LAAC 可以使患者获益。

然而，我国AF 抗凝治疗仍面临抗凝率低、患者依从性差等问题。其原因可能在于患者畏惧出血，对应用抗凝治疗的必要性了解不充分，而且服用华法林治疗窗口狭窄，患者监测凝血功能的依从性差，抗凝治疗的稳定性较低[28]，但是NOAC 由于其不良反应少，管理更方便，现已广泛应用于临床，另外LAAC 也可做为重要的备选方法，来进行卒中预防。

2.2.2 控制症状在临床中，科学的管理以改善患者症状，是提高其生活质量的重要组成部分[29]。除了优化AF 心室率控制，《2020 欧洲房颤指南》更加强调节律控制，导管消融的地位因此显著提高。对于AF 患者，目前最佳的心室率控制目标值尚不明确[30]，所以需要临床医生据患者病情制订个体化控制目标，用于改善患者的临床症状及心脏功能。临床上常用非二氢吡啶类钙离子拮抗剂、β 受体阻滞剂、洋地黄及胺碘酮等来控制心室搏动的节律，其中β 受体阻滞剂应用最广泛，可作为一线用药[31]。

近年来研究表明，以抗心律失常药物（AAD）为主的节律控制治疗，能明显改善预后，AF 的治疗将告别室率控制进入节律控制的时代[32]，在AF患者中AAD 的应用将会大幅度增加。而AF 的患者一部分可以自然转复，另外一部分则需通过药物、电复律、导管消融的方式治疗。目前用于AF 复律的有效药物包括Ⅰc 类及Ⅲ类抗心律失常药物。一项研究显示，伴有器质性心脏病的患者复律首选胺碘酮；不伴有器质性心脏病患者首选氟卡尼、普罗帕酮、伊布利特；对于轻度心力衰竭及缺血性心脏病患者，选用维纳卡兰、伊布利特复律[33]。电复律是急性AF 的标准治疗方法[34]，常用于严重血流动力学障碍的AF 患者。用于AF 的导管消融术已成为一种重要的节律控制策略，指南推荐对AAD 难治或不耐受，或存在症状的阵发性或者持续性AF患者使用，可能会降低死亡率及心力衰竭和卒中的风险[35]。

2.2.3 危险因素管理多项研究表明，个体差异、不良生活方式和相关危险因素与AF 发病率升高密切相关[36]。年龄、种族差异及遗传病等个体差异很显然与AF 的发病率有关，如随着年龄的增长，可通过多种机制改变心房结构导致AF 的产生[37]，亚洲和非洲患者的AF 患病率和发病率均低于欧洲[38-39]。此外肥胖、吸烟、饮酒、缺少运动、高血压、睡眠呼吸暂停、糖尿病、心肌梗死、心力衰竭等不良的生活方式和危险因素也与AF 的产生和进展有关[40-41]。另外，社会心理因素也与AF 的产生相关[42]。

Mahajan 等[43]进行的动物实验表明，肥胖可以导致心脏结构和电生理重塑，但是减轻体重可以逆转间质纤维化，最终改善电生理参数并降低AF 的发病率。目前肥胖AF 患者的目标体重及减重方式无一致意见，除了饮食控制、运动等方式，以及手术介入的方法也在积极探索中。另外2018 年发表的全国高血压调查（CHS）显示我国成年人患病率为23.2%[44]，高血压与其他心血管并发症，如冠心病、心力衰竭、心肌梗死等，这些因素与AF 的发病息息相关[45]。长期的血压升高可以通过肾素-血管紧张系统（RAS），致醛固酮增多、相关酶活化和细胞凋亡，导致心脏结构的重塑，促心脏纤维化[46]，显然抑制RAS 可作为预防和管理AF 的重要组成部分。

临床工作中可以据患者的喜好及价值观制订个性化生活方式来减少危险因素，如降压、控制血糖、戒烟、减重、戒酒及适当体育锻炼等，以降低患者卒中及致残的风险。

3 展望

未来需不断积累研究经验，为AF 患者制订科学、个体化的方案，降低AF 的发病率，改善预后。AF 的管理仍然是多种方式、多种途径并举进行，其核心是以患者为中心的多学科合作[47]。我国多为横断面AF 流行病调查，样本量偏小，大多局限于患病率研究[48]，在未来期望更全面更系统的研究不断完善。AF 的治疗已进入节律控制时代[49]，心室率管理对于改善患者预后具有重要意义[50]，但是AF 的产生机制暂不明确，因此许多治疗方法仍有改进的空间。研究人员可以研究新的药物，也可以开发新方法新器械，提高手术成功率。还有增强心内科与心外科合作，能相互取长补短，解决更多问题。还有移动医疗和人工智能的研究对于完善AF风险预测和医患之间的沟通至关重要[51]，AF 的管理与治疗正朝着更为系统、全面的方向发展。