急性脑梗死静脉溶栓后早期神经功能恶化的研究进展*

张建磊 邓建 薛米莱 白雪

急性脑梗死由于其高发病率、高致残率及高致死率给社会带来了严重的经济负担。国内脑血管事件的发生已经是首位致死和致残的因素，国内脑梗死患病率1 114.8/（10 万），发病率高达246.8/（10 万），死亡率则是114.8/（10 万），其中缺血性脑梗死患病率所占比例为77.8%[1]。

国内外指南一致推荐血管再通是急性缺血性脑梗死的主要治疗方法，其中发病后超早期静脉溶栓治疗是认可度最高的治疗手段。然而在及时接受溶栓治疗的患者中，仍有一部分患者病情未得到改善，出现更为严重的神经功能缺损症状，即早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END），我国对END 缺乏统一的诊断标准、可靠的评估系统、有效的预防措施[2]。

1 END的定义

END 的诊断标准目前学术界尚未统一，主要体现在时间节点的认定和评估工具不一。目前，END通常指的是脑梗死患者发病24 h 内美国国立卫生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）评分和入院时评分比较增加≥4 分或者死亡[3]。欧洲急性卒中协作研究协会认为发病24 h 后，在斯堪的纳维亚卒中量表（Scandinavian neurological stroke scale，SSS）中意识水平或运动功能评分较基线增加≥2分或语言功能评分较基线增加≥3 分即认为发生END[4]。

2 END的危险因素预测

2.1 年龄 在Shah 等[5]的研究中发现，发生END的人群比非END 的年龄更大。随着年龄的增长，各级动脉自身不断硬化，弹性降低，同时血管壁的损伤不断累积等多重因素，导致血管腔狭窄，尤其以颅内动脉和颈动脉受累多见。年龄越大的人群更易合并既往脑血管事件及常见的基础疾病。

2.2 血压 脑梗死患者发病后血压常呈现反勺型、非勺型及超勺型等血压波动形状[6]。Crnko 等[7]认为血压节律影响血管内皮功能，增加血小板对血管壁的黏附性，进而导致END。在Koh 等[8]的研究中，明确表明就诊时血压过高，可作为END 的预测因子。临床上关于脑梗死后的血压管理尚未形成共识，目前一般从入院到溶栓后24 h 保持收缩压水平（≤148 mmHg），然后保持收缩压水平（127～138 mmHg）对患者有利[9]。有研究表明臂间血压差≥10 mmHg 或为早期神经功能恶化的预测因子[10-11]。

2.3 血糖 合理的血糖控制措施在急性脑梗死急性期必不可少[12]。一般控制在7.7～10.0 mmol/L。有研究发现应激性高血糖与急性脑梗死患者接受静脉溶栓后不良预后有关[13]。高血糖对机体的影响机制如下：（1）血管层面，高血糖水平对血管的损伤日积月累，常见小血管管壁增厚，导致管腔缩小。从而血压波动调节能力和耐受性均下降。管腔狭窄进一步引起微循环障碍，缺氧状态使得脑组织无氧糖酵解，大量乳酸堆积，细胞内发生严重酸中毒。（2）血脑屏障（BBB）层面，在Rom 等[14]的研究中，伴有高血糖的脑组织炎症使得内皮细胞紧密连接及周细胞覆盖减少，进而影响BBB 的通透性，预防高血糖的发生无疑是在保护血脑屏障和大脑功能。此外，糖尿病损伤星形胶质细胞，使星形胶质细胞末端未能包裹血管壁，破坏血脑屏障，不利于脑缺血后的恢复[15]。

2.4 入院时神经功能损伤程度 发病后较高NIHSS评分常作为END 预测项目之一[16]。但NIHSS 评分不是脑梗死END 患者预后的独立危险因素，这可能与NIHSS 对END 预后的预测具有时间依赖性，单纯NIHSS 并不能直接预测END 的趋势有关[17]。Xie 等[18]根据最初的NIHSS 评分，大脑中动脉狭窄和颈动脉狭窄≥50%建立预测模型，以识别有发生END 风险的急性脑梗死患者。

2.5 高体温因素 体温调节中枢损伤、梗死病灶吸收热、合并感染及机体失水等因素皆会引起脑梗死溶栓患者发热。中枢损伤所致的发热多见，但在临床上不易做出准确判断，往往导致不必要的应用抗生素治疗[19]，同时需要与中枢神经系统（central nervous system，CNS）感染性发热鉴别，需注意的是CNS 感染性发热的体温升高与死亡风险增加无关[20]。关于发热对脑梗死预后的影响，临床上尚有不同观点。一方面，轻度发热可能增加半暗带组织的耗氧，而与再灌注无关，这可能会影响急性缺血性脑梗死后高危组织的成功挽救[21]。更有研究认为在脑梗死开始24 h 内体温升高，溶栓后临床症状改善的可能性不高[22]。另一方面，急性脑梗死患者的早期高热似乎具有促进血凝块溶解的作用，但尚无确凿证据[23]。此外，有研究认为体温的差异并不影响静脉溶栓3 个月的预后[24]，但高热与接受机械取栓治疗的患者3 个月的不良结局显著相关[25]。体温每下降1 ℃，神经元代谢率降低6%～7%，氧代谢率下降6%～9%，减少细胞的自身消耗，有毒代谢物质降低，细胞内的钙离子（Ca2+）水平相对较低，对抗神经元的不可逆损伤[26]。与临床低体温管理相比，常温似乎对颅脑损伤患者具有积极的作用，降低了死亡率[27]。

2.6 影像学表现 急性脑梗死病灶的位置、大小及形状可直接影响患者症状，对治疗及预后参考价值高，可作为END 独立预测因素[25]。不对称突出皮质静脉征（APCVS）是利用磁敏感加权成像（SWI）提供了组织灌注的近似评估，并且由于脱氧血红蛋白的浓度增加，在缺血区域显示了显著的低氧皮质静脉（缺血区域的大脑半球引流静脉在磁敏感加权血管成像上表现出明显低信号），END 人群中出现APCVS 的可能性更大，有可能作为临床END 的独立预测因素。

动脉粥样硬化及梗死灶的分布对END 的发生起着重要的作用，有研究指出，脑梗死患者大脑中动脉和基底动脉狭窄往往发生END 的可能性更高[28]。从解剖结构可以看出中段部位的脑桥动脉均属于细小动脉，极易受到血流动力学的影响，而近段与远段动脉分支较大，受血流动力学的影响较小[29-30]。

2.7 血清学指标

2.7.1 纤维蛋白原（FIB）FIB 使血小板聚集更加牢固，促使血管内皮细胞的生长、增殖，增加血管平滑肌收缩力，但是也可增加血液黏滞性，增加血液循环阻力，可趋化免疫细胞向血管壁移动，导致血栓形成，所以在脑血管事件中具有重要影响。D-二聚体是纤维蛋白被纤溶酶溶解产生的，反映纤维蛋白溶解状态。有研究表示入院时血浆纤维蛋白原水平高，尤其是纤维蛋白原＞2.69 g/L 与接受静脉注射阿替普酶（rt-PA）患者出现发病后14 d 时的不良结果显著相关，并且阿替普酶（rt-PA）治疗24 h后FIB 水平较高与90 d 死亡率增加约40%相关[31]。

2.7.2 血清铁蛋白（SF）直接或间接表示了机体铁含量及状态。SF 水平升高会增加大脑组织的血清铁（Fe）含量，Fe 的大量积累会增加神经元的还原型辅酶Ⅱ，导致铁蛋白中的Fe 游离出来，后者与低分子物质结合产生毒性作用；另外SF 水平过高促使羟自由基的大量形成，促使脑组织损伤，使其出现END[32-33]。

2.7.3 超敏C 反应蛋白（hs-CRP）C 反应蛋白（CRP）在血栓形成和动脉硬化的病理过程中起重要作用，是脑血管事件的危险因素之一[34]。动脉粥样硬化斑块处的炎症反应导致斑块破裂，在动脉粥样硬化斑块产生时，CRP 可与脂蛋白结合，激活补体系统，使氧自由基等炎症因子水平升高，导致血管壁损伤、斑块破裂，直接影响心血管事件的发生。有研究表示hs-CRP 水平与脑梗死体积、神经功能损伤程度及脑梗死的预后有一定的相关性，当hs-CRP 水平升高提示着脑梗死体积大[35]。

2.7.4 兴奋性氨基酸（EAA）兴奋性氨基酸如谷氨酸（Glu）一方面通过调节阴离子通道介导谷氨酸的释放，引起神经元内Ca2+水平升高，进而发生功能障碍和细胞损伤；另一方面谷氨酸-谷氨酰胺代谢紊乱，导致谷氨酸在局部聚集，引发线粒体破裂、脂质氧化、微丝蛋白结构改变、细胞膜破坏、自由基产生并导致细胞坏死。有研究表明影响缺血性脑梗死进展的主要机制是通过调节兴奋氨基酸（主要是谷氨酸和天冬氨酸）的释放[36]。

2.7.5 白细胞计数（WBC）可能的机制有：（1）急性脑梗死早期，周围血管损伤和组织水肿使白细胞变形能力受限，增加白细胞黏附和聚集的能力，进而附着于血管内皮细胞表面而形成小血栓，阻塞微管腔，引起脑组织局部缺氧导致神经元变性坏死，血脑屏障损伤加重[37]。（2）缺血的脑组织产生的炎症因子使得各种免疫细胞聚集，其中白细胞释放的弹性蛋白酶是重要的炎症介质，以蛋白水解作用损伤血脑屏障，促进炎症细胞浸润，在神经元的凋亡中起重要作用。

2.7.6 胱抑素C（Cys C）Cys C 的大量合成及释放可以调节从坏死组织或炎症细胞中释放出来的组织蛋白酶的活性，因此Cys C 可提示反映炎症程度，较高水平的Cys C 也与内皮功能障碍有关，在动脉粥样硬化中起一定作用，是急性脑梗死发生独立危险因素之一[37]。Koniari 等[38]研究表明高水平的Cys C 是脑梗死的独立预测因子，是危险分层和危险预测的有用标志物。

2.7.7 血尿酸（SUA）尿酸（UA）在生物化学反应中是一种常见的抗氧化物质，能保护细胞外超氧化物歧化酶，可清除氧自由基，对脑神经具有保护作用。其机制可能有：（1）当SUA 水平升高时，反馈抑制作用能够节省能量，减轻细胞内钙超载情况；（2）较高水平的SUA 能够有效清除机体过氧化物、羟自由基及氧自由基；（3）SUA 能够预防细胞外超氧化物歧化酶降解，保护血管内皮功能；（4）SUA能够减轻兴奋性氨基酸毒性作用，减少细胞凋亡[39]。

2.8 性别 Helleberg 等[40]的研究中指出，脑梗死患者END 存在性别差异，男性患者发生END 的风险高于女性，而单在女性中入院血糖水平与发生END 风险显著相关。

3 展望

综上所述，脑血管疾病作为危害中老年人身体健康和生命的主要疾病之一，不仅给患者及其家庭带来沉重的压力和痛苦，无疑也给社会带来深重的负担。尽管急性脑梗死静脉溶栓治疗已经极大改善患者预后，但部分患者在静脉溶栓后仍然发生END。近年来，有关END 的研究得到较快的发展，但是仍存在一些不足，今后急需尽快统一END 的诊断标准，深入探究END 病因和发病机制。目前针对END 尚无特效治疗手段，改善侧支循环、预防血管再闭塞、降低出血性转化风险、控制恶性脑水肿、及时评估、早期识别、个体化干预才能更好降低END 发生率，改善急性缺血性脑梗死患者预后，提高其生存质量。

所有作者声明无利益冲突。