2021年国际急性胰腺炎研究进展

2022-12-27饶靓雯赖添明何文华吕农华

中华胰腺病杂志 2022年5期

饶靓雯赖添明何文华吕农华

南昌大学第一附属医院消化内科，南昌 330006

【提要】随着AP基础与临床研究的不断深入，近年来对AP有了更新的认识，本研究检索了2021年PubMed和Web of science数据库，随着AP基础与临床研究的不断深入，近年来对AP有了更新的认识，本文对国际上AP的最新研究进展进行综述。

随着AP基础与临床研究的不断深入，近年来对AP有了更新的认识，本文对国际上AP的最新研究进展进行综述。

一、AP的流行病学特点与病因

英国生物样本库(UK BioBank，UKBB)的一项队列研究[1]显示，AP 发病率从 2001 年至 2005 年的每年21.4/10万例增加到2016年至2020年的每年48.2/10万例。胆源性、酒精和高三酰甘油血症(hypertriglyceridemia，HTG)仍是AP的常见病因。最近的研究报告了高三酰甘油血症性胰腺炎(hypertriglyceridemia pancreatitis, HTGP) 的患病率不断增加，占全球病例的4%～10%[2]。在中国，HTG是AP的第二大病因。一项回顾性研究[3]发现合并HTG和腹部肥胖会加重AP，血清TG水平越高，发生持续性器官衰竭(persistent organ failure，POF)和局部并发症的可能性越大。van den Berg等[4]研究发现，“西式”饮食会使肠道微生物群多样性丧失和丁酸消耗导致代谢变化，增加AP的病死率、全身炎症反应发生率和细菌感染率。美国一项回顾性分析[5]发现，AP严重程度和预后存在性别差异，与男性相比，女性的临床结果有显著改善。性别差异的机制目前尚不清楚，识别疾病过程中性别的差异有助于更好地理解发病机制，并可能提供靶向治疗。

二、AP的发病机制

AP发病机制尚未完全阐明，过去研究表明它是由多种病因引起的胰酶异常释放和激活，导致胰腺实质的自我消化。最新的研究发现嘌呤能信号在启动和放大炎症信号中起关键作用，嘌呤受体P2RX1参与糖酵解代谢促进中性粒细胞活化[6]。新型炎症递质高迁移率组框蛋白-1(high mobility group protein1, HMGB1)介导AP相关的中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular trap, NET)激活和促炎细胞因子反应，随后产生IL-1β诱导AP，HMGB1和NET可能成为AP炎症抑制的新治疗靶点[7]。新近研究还发现细胞焦亡与AP的发生发展密切相关。Wang等[8]在小鼠实验中发现腺泡细胞中的组织蛋白酶B可能通过激活NLRP3炎症小体，加剧胰腺组织的损伤和炎症反应，进而诱导caspase-1的激活启动细胞焦亡。Gao等[9]的研究证明NLRP3炎症小体的激活和GSDMD蛋白介导AP的细胞焦亡，是胰腺坏死和全身炎症反应发生的关键。细胞焦亡靶向信号通路可能为AP的治疗带来新的可能。HTG引起的AP易重症化，还阻碍胰腺再生。然而，其确切机制仍不清楚。Dai等[10]通过miRNA测序发现HTG导致更严重的AP，并通过诱导甾醇调节元件结合转录因子1c/miR-153信号转导的持续失调来阻碍胰腺再生。

三、AP的诊断与严重程度预测

修订的亚特兰大分类和基于决定因素的分类是当前广泛应用的分类标准，但存在一定的局限性。Zhang等[11]结合了AP病程早期和后期的发病特点，提出了早期器官衰竭分级和后期局部并发症的病情严重分级方法，即“两步”方法，将AP相关的POF进一步分为持续性多器官衰竭(multiple persistent organ failure，MPOF)和持续性单个器官衰竭(single persistent organ failure，SPOF)，以更精确的标准进行分类，具有一定的实用价值。一项回顾性分析[12]发现，胰周积液的MRI特征，特别是胰周积液的范围和数量，可以区分早期胰周坏死和胰周积液，表明MRI在诊断早期胰周坏死方面比CT更有优势。胰腺或胰周组织坏死常导致胰管中断或破裂，使胰液发生外漏，对疾病预后产生巨大负担。Timmerhuis等[13]对胰管中断或破裂的各种诊断方式进行系统评价，建议将MRCP或促胰液素-MRCP作为首选诊断方法。

西班牙一项前瞻性观察研究[14]发现，24 h血尿素氮值与BISAP评分、APACHEⅡ评分在预测AP患者病死率和MPOF方面具有相似价值，且更简单快速。一项观察性研究[15]发现，POF患者的肝素结合蛋白显著升高，是早期识别AP中POF的有价值的标志物。传统的评分系统没有胃肠道状况相关参数，因此无法识别急性胃肠道损伤和肠屏障功能障碍。研究发现血管生成素-2能早期准确预测这一不良结局，且优于大多数传统预测因子(如CRP)[16]。现有的 CT 严重指数未对AP的临床预后进行定量预测。Gupta等[17]发现“SMART-CT”指数预测AP临床预后具有中等准确性。基于CECT的坏死体积和平均CT密度可以早期预测器官衰竭和AP干预的需求[18]。Peng等[19]使用炎症相关因子IL-6、IL-8、CD19+B淋巴细胞建立预测模型快速有效地识别器官衰竭高风险的AP患者，该模型比APACHEⅡ和Ranson评分更简单、方便，且灵敏度和特异度有时甚至更好。临床迫切需要确定疾病严重程度的可靠预测因子，以早期识别高风险患者，降低死亡率。

四、AP的治疗

AP病理生理机制复杂，至今仍没有特效药物。肝素作为一种经典的抗凝药物在临床上得到了广泛的应用。肝素促进脂蛋白脂酶释放，使循环中的三酰甘油降解，与胰岛素协同作用可对HTG引起的AP有效，临床上，低分子肝素已被证实可显著改善严重AP的预后，且不增加出血事件[20]。西格列汀是一种经典的降糖药物，最近研究发现，其对SAP相关急性肺损伤具有保护作用，通过激活p62-Keap1-Nrf2信号通路可抑制炎症反应、减轻氧化应激和过度自噬[21]。日本一项小鼠实验发现[22]，糜蛋白酶抑制剂可抑制炎症递质和中性粒细胞浸润，提高AP存活率。糜蛋白酶抑制剂有望成为治疗AP的一种新策略。锌可阻止TNF-α、IL-1β和细菌释放到血液中，减少细菌移位，并抑制致病性肠道菌群的变化，补充锌可能维持肠道屏障和降低SAP严重程度[23]。但上述研究尚待进一步的临床试验证明其疗效。

AP后期并发症处理主要是针对感染性胰腺坏死(infected pancreatic necrosis，IPN)及有症状的包裹性坏死(walled-off necrosis，WON)，无症状的胰腺坏死或胰周坏死、胰腺假性囊肿均不需要干预，当其感染或引起症状时，则往往需要侵入性干预治疗。近年来随着内镜技术的发展，内镜“升阶梯”疗法在复杂或有症状的WON治疗中成为一线方案。先放置双猪尾塑料支架(double-pigtail plastic stents，DPPS)或金属支架以引流液体，必要时行内镜下坏死组织清除术(direct endoscopic necrosectomy，DEN)。DEN用于治疗复杂或有症状的 WON安全性较高，但长期并发症如外分泌功能不全、新发糖尿病等，与胰腺切除术后的并发症相似，建议应进行适当的抗生素升级加强抗感染，以最大限度地减少对残存胰腺实质的损害[24]。目前双蘑菇头金属支架(lumen apposing metal stent，LAMS)在WON引流效果方面优于塑料支架。然而，在LAMS置入超过3周后可观察到显著的支架相关不良事件，若随访CT 检查中WON缩小，建议在置入后3周及早取出LAMS[25]。因此，尚需要更多的临床研究来确定哪种支架在WON的管理中获得更好的临床预后。此外，治疗复杂性WON时应考虑多学科诊疗。急性坏死性胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis，ANP)的干预时间通常在发病4周后，然而，有症状的胰腺坏死积聚(pancreatic necrotic collection，PNC)患者进行早期内镜下引流也是可行的，只是与延迟干预相比并发症的风险会增加[26]。荷兰一项随机对照试验[27]发现，IPN立即引流的效果(包括在降低患者的器官衰竭、出血、肠瘘、胰瘘等并发症发生率方面)并不优于延迟引流，故一般建议先抗生素治疗，延迟至WON形成后再行干预；但对于病情恶化患者，早期内镜下引流也是一种有效的治疗选择。而对于合并POF的患者，延迟干预可能会延长器官衰竭的时间。Ke等[28]的一项随机对照研究表明，采用早期按需经皮穿刺引流(percutaneous catheter drainage，PCD)替代标准延迟干预(4周后)并没有对患者造成伤害，并可能降低并发症发生率和死亡率。内镜清创的缺点是对于坏死组织范围大且液化不佳的患者需多次清创，清创时间更长。Messallam等[29]发现，H2O2辅助内镜下坏死组织清除术的临床成功率更高且手术时间更短。Bhargava等[30]在一项前瞻性研究中用链激酶来提高PCD的疗效，证明了链激酶在IPN治疗中具有促进坏死物溶解的作用，提高坏死组织清除效率。

五、AP的远期并发症

AP患者出院后可能出现长期并发症，以内分泌和外分泌功能不全最为常见。胰腺炎后糖尿病(post-pancreatitis diabetes mellitus，PPDM)是成人第二常见的新发糖尿病类型，在过去10年中，其患病率几乎翻了3倍，预计其发病率每年增长2.8%，到2050年达到15.8例/10万[31]。临床工作中，PPDM大多被归类为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)进行治疗。然而，与T2DM相比，PPDM患者的血糖控制更差，住院和死亡风险更高[32]。两者差异的原因尚不完全清楚。Valdez-Hernández等[33]认为当胰腺炎诊断后或胰腺手术后出现糖尿病时，应考虑PPDM，有胰腺炎病史、低体重指数和缺乏代谢综合征表现可将其与T2DM区分开。新西兰一项前瞻性队列研究[34]发现，葡萄糖变异性(glucose variability,GV) 指数在预测糖化血红蛋白高增长轨迹方面的准确性最高，在住院期间确定GV可能是早期识别 AP后新发糖尿病高风险个体的一种相对简单的方法。

重度AP可发生胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)，特别是在有坏死、复发性AP或酒精病因的情况下[35-36]。AP患者住院期间PEI的患病率为60%，随访3年仍约为30%[36]。PEI患者常出现胃肠道症状及营养不良，严重影响生存质量。目前临床上尚缺乏单一、可广泛应用的检测手段。粪便弹性蛋白酶-1是目前PEI的可靠诊断指标，但在轻度至中度PEI患者中的灵敏度较低[37]。Uetsuki等[38]发现PEI患者的空腹呼吸氢浓度( fasting breath hydrogen concentration，FBHC)水平随胰腺外分泌减少而升高，FBHC作为一种简单且可重复的PEI诊断测试具有良好的潜力，并且可能对PEI的早期诊断有用。胰酶替代治疗(pancreatic enzyme replacement therapy，PERT)是PEI的首选治疗方法，其用量和补充时机尚无统一标准，应采用个体化治疗。2021年英国PEI管理共识[35]指出，SAP患者一旦恢复饮食应常规开始PERT，如果临床医师不清楚SAP患者是否存在PEI及严重程度，应开始PERT以防止营养不良，并进行胰腺功能测试；推荐初始剂量50 000 IU脂肪酶/餐，如疗效不佳，可增加剂量，然而，如果剂量每天超过10 000 IU脂肪酶/kg症状仍未改善，则应排除合并症，如小肠细菌过度生长、炎症性肠病等。