羟苯磺酸钙联合基础治疗方案对T2DN患者微循环的影响*

夏彩霞，姜晓文，房京州，段冬梅，蔡明镜，杨志霞，张宏颖

河北省廊坊市人民医院内分泌科，河北廊坊 065000

2型糖尿病肾病(T2DN)临床较常见，20%～40%的2型糖尿病患者可进展为T2DN，甚至可进展至肾衰竭，严重威胁患者健康[1]。目前以控制血糖、血压、血脂及饮食运动管理为代表的综合干预是临床治疗T2DN的主要方案，尽管可在一定程度上抑制疾病进展，减轻肾损伤，但T2DN发生、发展的机制复杂，涉及炎症、氧化应激、微血管病变等多项病理生理过程，而常规干预方案效果有限[2]。羟苯磺酸钙是一种微血管保护药物，可作用于毛细血管内皮细胞层及基底层，改善和调节血管通透性、柔韧性[3]，近年有关此药物在糖尿病微血管病变方面的研究逐渐增多，但其对T2DN的治疗效果如何尚缺乏广泛报道。另外，腓骨蛋白-1(Fibulin-1)是细胞外基质糖蛋白，参与细胞成长、凋亡等生理过程[4]；生长分化因子-15(GDF-15)是应激反应蛋白，临床已证实，GDF-15在血管异常新生、血管纤维化等病理损伤状态下发挥多种作用，且其异常表达与炎症、氧化应激有关[5]。本研究采用羟苯磺酸钙联合基础治疗方案治疗T2DN患者，探讨羟苯磺酸钙的抗炎及抗氧化作用，并根据血清Fibulin-1、GDF-15水平变化分析其对微血管病变的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年3月至2021年9月本院收治的T2DN患者128例作为研究对象，采用区组随机分组法分为观察组、对照组，每组64例。纳入标准：(1)符合T2DN诊断标准[6]；(2)合并糖尿病微血管病变；(3)出现蛋白尿，肾小球滤过率下降。排除标准：(1)心力衰竭、肾小球肾炎、尿路梗阻、高血压性肾损伤等造成的肾病综合征；(2)妊娠期或哺乳期女性；(3)对本研究所用的药物过敏；(4)合并消化系统疾病、免疫系统疾病；(5)长期服用肾毒性药物；(6)合并严重感染性疾病。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。所有患者均知情并签署知情同意书，本研究经过医院伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较[n(%)或

1.2方法

1.2.1治疗方法 (1)对照组给予基础治疗方案：加强健康宣教，定期监测血糖，控制糖化血红蛋白≤7.0%(存在低血糖风险或年龄>60岁患者控制糖化血红蛋白在8.0%～8.5%)，通过检测24 h尿蛋白定量、超声心动图、心电图、多普勒超声、尿常规、外周神经病变等评估并发症风险；控制血压(目标为130/80 mm Hg)、血脂(甘油三酯<1.5 mmol/L、总胆固醇<5.2 mmol/L)，纠正脂质代谢紊乱，避免高嘌呤食物，戒烟限酒，每日尿量2 000 mL以上；饮食以低钠、低脂、低糖为主，避免高蛋白饮食，遵循少食多餐原则，结合中国营养学会推荐的平衡膳食原则进行能量及营养分配，蛋白质摄入不超过总热量的15%、摄入量为0.6～0.8 g/(kg·d)，钠摄入量1.5～2.3 g/(kg·d)，适当摄入ω-3脂肪酸，减少摄入反式脂肪酸、饱和脂肪酸；根据患者身体情况加强有氧运动训练，每次30～45 min，每天1～2次，至少每周运动5 d；口服二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023371)，每次500 mg，每天3次；口服缬沙坦(桂林华信制药有限公司，国药准字H20080820)，初始剂量每次80 mg，根据血压控制情况调整剂量，最大剂量≤160 mg/d，每天1次；口服辛伐他汀(杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20180007)，每次20 mg，每天1次。(2)观察组在对照组基础上联合羟苯磺酸钙(贵州天安药业股份有限公司，国药准字H20010481)，口服，每次500 mg，每天3次。两组均治疗3个月。

1.2.2实验室指标检测 (1)于治疗前后取尿液标本3 mL，以长沙新迪医疗器械有限公司生产的pf-300全自动生化分析仪检测β2-微球蛋白(β2-MG)、微蛋白尿(mALB)、血肌酐(Scr)。(2)于治疗前、后抽取患者空腹静脉血4 mL，离心处理(离心10 min，转速3 000 r/min)，取上层清液置于-80 ℃待检，以酶联免疫法检测血清白细胞介素(IL)-6、IL-18、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，试剂盒购自安迪生物科技有限公司；以放射免疫法检测超氧化物歧化酶(SOD)、晚期糖基化终末产物(AGE)、丙二醛(MDA)，试剂盒购自北京福瑞润泽生物技术有限公司；以双抗体夹心化学发光法检测血清Fibulin-1、GDF-15水平，试剂盒购自武汉艾迪抗生物科技有限公司。

1.3观察指标 (1)临床疗效。疗效评估标准参考文献[7]，显效：空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L，尿蛋白排泄率较治疗前降低70%或<20 μg/min，临床症状显著缓解或消失；有效：FPG降低>30%，尿蛋白排泄率降低50%～70%，临床症状有所缓解；无效：FPG降低≤30%，尿蛋白排泄率降低<50%，临床症状无明显改善。总有效率为显效率、有效率之和。(2)比较两组治疗前后肾功能指标(β2-MG、mALB、Scr)、炎症反应指标(IL-6、IL-18、TNF-α)、氧化应激指标(SOD、AGE、MDA)、微血管病变指标(Fibulin-1、GDF-15)水平。(3)比较两组不良反应发生率，不良反应主要为恶心、呕吐、腹痛、消化不良、腹泻。

2 结 果

2.1临床疗效比较 观察组总有效率为93.75%，高于对照组的81.25%(P<0.05)。见表2。

表2 两组总有效率比较[n(%)]

2.2肾功能指标比较 治疗后两组β2-MG、mALB、Scr水平均低于治疗前(P<0.05)。治疗后观察组β2-MG、mALB、Scr水平均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后肾功能指标比较

2.3炎症反应指标比较 治疗后两组血清IL-6、IL-18、TNF-α水平均低于治疗前(P<0.05)。治疗后观察组血清IL-6、IL-18、TNF-α水平均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后炎症反应指标比较

2.4氧化应激指标比较 治疗后两组血清SOD水平高于治疗前(P<0.05)，AGE、MDA水平低于治疗前(P<0.05)。治疗后观察组血清SOD水平高于对照组(P<0.05)，AGE、MDA水平低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后氧化应激指标比较

2.5微血管病变指标比较 治疗后两组血清Fibulin-1、GDF-15水平低于治疗前(P<0.05)。治疗后观察组血清Fibulin-1、GDF-15水平低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 两组治疗前后微血管病变指标比较

2.6不良反应 观察组出现恶心、呕吐2例，腹痛1例，消化不良3例，腹泻1例，不良反应发生率为10.94%(7/64)；对照组出现恶心、呕吐2例，消化不良2例，腹泻1例，不良反应发生率为7.81%(5/64)。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.368，P=0.544)。

3 讨 论

T2DN发病机制与糖代谢异常、肾脏血流动力学改变、氧化应激反应、炎症反应等多种因素有关[8]。临床治疗原则主要包括生活管理、控制血糖及血压、调节血脂等，基础治疗方案通过综合干预可一定程度上控制疾病进展，缓解临床症状，对改善患者预后有积极作用。羟苯磺酸钙是微循环保护剂，具有改善微循环、调节血液流变学作用，有研究表明其对降低尿蛋白排泄有积极作用[9]。本研究采用羟苯磺酸钙联合基础治疗方案治疗T2DN患者，发现观察组总有效率明显更高，且β2-MG、mALB、Scr水平下降更明显，有助于提高治疗效果，促进肾功能恢复。分析其原因在于基础治疗方案可通过综合干预控制血糖，羟苯磺酸钙可通过抑制血小板聚集调节血液流变学，改善肾脏微循环状态，减少儿茶酚分泌，提高毛细血管通透性，从而改善肾功能。

T2DN患者葡萄糖自身氧化作用、基础代谢紊乱及炎症反应均会导致活性氧产生，打破机体抗氧化防御功能与活性氧之间的平衡，在AGE与其受体相互作用、多元醇通路激活等机制下产生大量氧自由基，直接造成肾脏损伤及微血管损伤[10-11]。相关研究指出，炎症反应贯穿T2DN发生、进展的全过程，且与氧化应激损伤密切相关，是导致T2DN患者蛋白尿增多的主要因素[12-13]。本研究发现羟苯磺酸钙联合基础治疗方案可有效抑制T2DN患者炎症反应及氧化应激损伤。基础治疗方案中二甲双胍具有抗炎作用，能增加环磷腺苷效应元件结合蛋白磷酸化，抑制核因子κB信号通路激活，从而降低炎症因子水平，调节氧化应激失衡，起到保护肾脏作用[14-15]。羟苯磺酸钙则具有以下作用机制：(1)具有改善微循环作用，可减少由于血管内AGE堆积造成的促炎因子；(2)通过降低血管通透性，抑制核因子κB、JAK-STAT等促炎信号通路的激活；(3)清除氧自由基，减少氧化反应产生的脂质过氧化物堆积，纠正氧自由基代谢紊乱，同步降低氧化应激损伤及炎症反应[16]。

微血管病变是T2DN患者常见的临床表现，可进展为糖尿病足、糖尿病视网膜病变等严重并发症，其中Fibulin-1、GDF-15水平可评估其病变程度。Fibulin-1是分泌型糖蛋白，其水平与血管浸润程度有关，在糖尿病患者体内呈高水平表达。相关研究指出，Fibulin-1是糖尿病患者动脉细胞外基质蛋白变化的标志，与FPG呈正相关关系，参与糖尿病血管病变的发生及进展[17]。GDF-15是具有抑制细胞生长作用的转化生长因子，且兼具抗氧化、抗炎作用，在机体出现氧化应激损伤、炎症反应、器官损害等病理改变或应激状态时，其水平代偿性提高[18-19]。有研究显示，T2DN患者血清GDF-15水平异常升高，且与mALB呈正相关关系[20]。已有研究证实炎症反应、氧化应激损伤可增加外周动脉疾病发生风险[21]，另有报道指出糖尿病微血管病变发病机制与炎症反应及氧化应激损伤导致的脂质代谢紊乱有关[22]。本研究采用血清Fibulin-1、GDF-15水平评估微血管病变程度，结果证实羟苯磺酸钙联合基础治疗方案可有效改善微血管病变，推测其主要是通过改善炎症反应、纠正氧化应激损伤而起作用。同时，羟苯磺酸钙可通过降低糖尿病血液黏滞度、改善红细胞中间脆性等调节血液流变学，抑制基质金属蛋白酶活性，降低纤溶酶原激活物抑制物-1及内皮素水平，抑制血管平滑肌细胞增殖，从而改善血管功能及结构，缓解微血管病变[23]。另外，两组不良反应发生率无明显差异，说明在基础治疗方案的基础上联合羟苯磺酸钙具有较高安全性。

综上所述，羟苯磺酸钙联合基础治疗方案治疗T2DN患者效果显著，可通过抑制炎症反应、纠正氧化应激损伤达到促进肾功能恢复、改善微血管病变的目的，且安全、可靠。需说明的是，本研究未做远期随访，关于羟苯磺酸钙联合基础治疗方案的远期效果仍需临床多中心选取病例进行随访研究。