糖尿病合并肺结核的免疫学、炎症机制及诊疗的研究进展

聂永聪，宁夏丽，杨鹏彥，吴嘉

深圳市第三人民医院内分泌科1、儿科2，广东 深圳 518000

糖尿病和肺结核均是临床较为常见、多发的疾病，前者因蛋白质、长期高血糖、脂肪、糖代谢紊乱等致使机体细胞免疫功能减退而易感结核病，后者亦是诱发糖尿病加重的主要原因之一，且糖尿病并发肺结核治疗时间明显延长，痰菌转阴率也较低，最终将导致疾病迁延不愈并进一步传播[1]。相关统计学研究显示，当前全球糖尿病患者达到2.85 亿人，预计至2030年将达到4.39 亿人，其中并发结核病患者约占5%[2]，我国糖尿病患者并发肺结核是非糖尿患者群患肺结核的4～8 倍[3]；而肺结核发病患者中也约有20%合并糖尿病[4]。同时，糖尿病合并肺结核患者中肺结核发病后糖尿病的发病率约为5%，糖尿病和肺结核同时发病率约为15%，糖尿病发病后结核的发病率约为80%[5]。因此，为进一步研究糖尿病与肺结核之间的关系，本文就近年来对于糖尿病合并肺结核疾病的发病机制及临床治疗等研究入手，着重对其中的免疫学及炎症机制及诊疗方面进行综述报道。

1 糖尿病与肺结核的相关性

肺结核是一种慢性、全身性传染病，其发病机制与结核分枝杆菌感染关系密切，其发病率在10%左右，发生机制与人体免疫力密切相关，结核分枝杆菌感染一般情况下并无任何反应，机体免疫力下降是感染者发展成为结核病的重要前提。机体对结核分枝杆菌所产生的变态反应属于一种细胞免疫反应，其中以调节性T淋巴细胞所介导的细胞免疫为主，多种细胞因子也发挥着重要作用。细胞因子主要包含γ干扰素(IFN-γ)、白细胞介素2 (IL-2)、白细胞介素12(IL-12)等Th1细胞因子，白细胞介素4(IL-4)等Th2细胞因子，均属于非特异性免疫效应物质，其与调节性T淋巴细胞共同作用在多种免疫失常疾病中具有重要意义。既往研究表明，糖尿病与机体免疫力下降具有一定相关性[6]，这是因为慢性感染患者在调节性T淋巴细胞缺乏情况下，其机体易感病原体的风险增加，且血糖升高加重T 细胞活化障碍，使得细胞受到抑制而表达下降，导致特异性免疫功能异常；同时，胰岛素抵抗、高血糖状态、胰岛素分泌不足等也造成免疫功能异常，最终引发感染性疾病。也有研究结果显示，糖尿病患者因为T细胞膜糖基化产物受体异常或糖苷酶缺乏而存在T细胞活化异常及免疫调节功能异常，从而引发糖尿病[7]。因此，肺结核、糖尿病可能存在共同生理病理机制。

2 糖尿病合并肺结核的免疫学及炎症发病机制

糖尿病与肺结核素有“姊妹病”之称，两者之间关系密切，相互联系，相互影响。两者在临床上互为影响重大的相关疾病，其中非糖尿病并发结核病的概率是糖尿病患者的1/5，且糖尿病控制良好者并发结核病的概率仅为控制不良者的1/3。

2.1 呼吸道屏障 糖尿病患者多存在肝功能异常，因此机体转化胡萝卜素为维生素A的功能相应发生减退，故体内严重缺乏维生素A，机体一旦缺乏维生素A将导致呼吸道黏膜抵抗力下降，除结核分枝杆菌的能力也随之下降，最终并发肺结核。

2.2 抗菌肽 抗菌肽属于一种由先天性免疫防疫系统产生的可以有效抵御外界病原体感染的生物活性物质。其可在急性炎性反应期直接趋化单核细胞、Th 细胞、中性粒细胞、肥大细胞，同时诱导单核细胞、中性粒细胞细胞因子、趋化因子的基因表达，刺激肥大细胞释放组织胺、动员免疫细胞至感染位置、增加黏附分子整合素表达、促进非调节性吞噬作用[8]。非糖尿病患者抗菌肽水平高于糖尿病患者，且人类β防御系水平也明显高于潜伏性糖尿病合并肺结核患者，提示低水平抗菌肽易于体内结核分枝杆菌活化，这可能是糖尿病更易并发肺结核的原因。

2.3 细胞因子 人体感染结核分枝杆菌后会刺激感染组织细胞及免疫细胞产生多种细胞因子，引发炎性反应，引起免疫调节作用，但糖尿病患者因其体内细胞因子变化而极大削弱了免疫调节作用。IFN-γ、IL-2、IL-12等Th1细胞因子可促进Th1细胞免疫应答，而IL-4 等Th2 细胞因子可促进Th2 细胞免疫应答。有研究结果显示，糖尿病患者在感染结核分枝杆菌后一氧化氮合酶、IFN-γ、IL-2水平较正常人显著更低，而IL-4 水平则较正常人明显更高[9]。细胞因子的变化能改变糖尿病患者在感染结核分枝杆菌后的Th1细胞免疫反应，使其反应减弱，降低患者抗胞内病原体的能力。转化生长因子β1(TGF-β1)是一种负调控因子，在结合分杆菌侵入机体引起巨噬细胞吞噬、宿主反应2期(T细胞反应期)后，其作为细胞免疫的一部分，能够通过干扰外源抗原对自身的识别并促进耐受，同时抑制炎性因子释放，从而发挥免疫抑制作用。在感染结核分枝杆菌后，转化生长因子β1还能通过自杀相关因子及配体系统而加速吞噬结核分枝杆菌T 淋巴细胞凋亡，也能起到调节其他免疫细胞凋亡的作用，有研究指出，糖尿病合并肺结核患者TGF-β1水平明显上升[10]，大量活性T 淋巴细胞在自杀相关因子及配体系统介导后丢失将增加患者结核分枝杆菌易感性，糖尿病患者由于各种代谢因子刺激促进T 淋巴细胞凋亡，其对巨噬细胞内结核分枝杆菌的杀伤作用减弱，发生免疫逃逸，因此胞内结核分枝杆菌得以长期生存并致病。此外，糖尿病患者因其自身代谢紊乱也可增加T淋巴细胞凋亡，这也是糖尿病合并肺结核难以治愈的重要原因之一。糖化血红蛋白(HbAlc)是由红细胞血清中的糖类及血红蛋白通过非酶反应相结合的一种产物，其升高与糖尿病发病率呈正相关[11]。其水平升高影响血管紧张素Ⅱ及血浆内皮素水平升高，三者水平升高表明血管内皮细胞发生损伤，同时激活血管紧张素系统，加剧肾血管收缩，提升阻力，使得肾血流量明显降低，肾小球发生微血管病变，即HbAlc越高发生糖尿病的概率越大。

2.4 免疫细胞变化 (1)中性粒细胞：通过对糖尿病、肺结核以及糖尿病合并肺结核患者经巨噬细胞刺激粒细胞后产生的过氧化氢、减少四氮唑蓝以及粒细胞黏附能力的测定，显示并发患者能够显著降低粒细胞的黏附能力[12]。(2)巨噬细胞：淋巴细胞和巨噬细胞是人体感染结核分枝杆菌后最主要的效应细胞，故糖尿病患者可以通过影响巨噬细胞的吞噬作用、趋化性、抗原呈递以及活化作用而达到影响其对结核分枝杆菌免疫应答[13]。相关研究通过比较肺结核及糖尿病合并肺结核患者经蛋白激酶C 激活剂激活前后血浆中肺泡巨噬细胞内过氧化氢含量，结果显示并发患者基础氧化代谢、肺泡巨噬细胞密度均较肺结核患者明显更低，血浆细菌载量也显著升高，表明糖尿病合并肺结核患者过氧化氢减少，肺泡巨噬细胞活性降低[14-15]。(3)自然杀伤性T 淋巴细胞：该细胞在结核病发生发展中也具有重要作用，研究发现糖尿病合并肺结核患者支气管肺泡灌洗液和外周血中的自然杀伤性T 淋巴细胞较肺结核患者显著更低，这是因为并发患者体内微环境更为复杂，对自然杀伤性T淋巴细胞的功能发挥具有一定影响，使得机体保护性免疫力显著降低[16]。

2.5 细胞免疫反应 患者细胞免疫反应对于并发结核病具有决定性作用。患者血糖升高可促进结核分枝杆菌生长和繁殖，降低巨噬细胞吞噬功能，改变淋巴细胞亚群。Th1/Th2 比例失衡、免疫细胞因子变化、白细胞功能降低等均是糖尿病合并肺结核的重要原因。糖尿病合并肺结核患者CD4+/CD8+、CD4+T淋巴细胞较一般肺结核患者明显更低，CD8+T 淋巴细胞则较一般肺结核患者明显更高，提示并发患者Th细胞数量显著下降，并伴随抑制细胞毒性T 淋巴细胞显著上升，当肺结核患者外周血CD4+T 淋巴细胞减少，将减弱对于结核分枝杆菌的局限、杀灭，当CD8+T 淋巴细胞增加，将增强巨噬细胞的作用，减弱对于结核分枝杆菌的吞噬、溶解，加速结核分枝杆菌释放、暴露和扩散，导致患者细胞免疫功能持续免疫抑制，这是糖尿病患者发展成肺结核的机制之一[17]。同时，随着CD8+T淋巴细胞增加，其可通过多种细胞因子介导免疫杀伤作用，且其细胞毒作用能有效结合白细胞介素1 (IL-1)对胰岛素细胞产生伤害，进而损伤肺靶器官。相关研究结果还发现，糖尿病合并肺结核患者各淋巴细胞亚群绝对值较肺结核患者显著下降，其中CD3+、CD4+T淋巴细胞均明显减少[18]，提示各淋巴细胞在免疫性保护中发挥同等重要的作用，且各淋巴细胞均受到损害。由于CD3+/CD4+、CD3+/CD8+T淋巴细胞比值被临床公认为有效反映免疫调节平衡的标准，其比值较肺结核患者显著降低，其变化提示糖尿病合并肺结核患者免疫功能紊乱程度加剧。

3 糖尿病合并肺结核的治疗管理

糖尿病患者易于并发肺结核，并发患者疾病进展迅速且范围较广，其治疗较一般患者差。且大部分患者早期易误诊为肺脓肿、肺炎等，不能及早确诊，从而延误了最佳治疗时机。抗结核治疗过程中严重不良反应是治疗中断的主要原因，加之抗结核药物多对肝、肾伤害较大，而糖尿病患者因伴随肾、肝等脏器损害，因此并发患者治疗的成功率较低。当前对于糖尿病血糖控制情况与肺结核疾病治疗效果关系的研究较少，一项近期痰培养阳性病例对照研究显示，血糖控制较差是痰培养阳性的独立危险因素，而痰培养阳性是评判抗结核病治疗疗效的常用指标，结果表明血糖控制较差的患者抗结核治疗效果也较差[19]。提示糖尿病合并肺结核应当同时治疗，首要控制血糖，其次在降糖、控糖基础上抗结核治疗，双管齐下方能获得显著疗效。

3.1 肺结核的治疗 采用世界卫生组织(WHO)推荐的标准治疗方案，利福平作为治疗的基础用药，一般用药标准为：50 kg以下者给予450 mg/d，50 kg及以上者给予600 mg/d。治疗过程中需根据患者体质量变化及时调整用药，一般抗糖药物对抗结核药物的血药浓度无明显影响。

3.2 糖尿病的治疗 糖尿病合并肺结核患者糖代谢紊乱加重，加剧血糖的不可控性。因此及时有效的降糖治疗对于改善糖代谢紊乱具有重要意义。有研究结果显示，口服降糖药将影响抗结核药吸收，影响最终治疗效果，且会增加肝肾负担，加重药物对机体的不良反应[20]。在患者急性感染期有效应用胰岛素不仅具有较好的控糖效果，对肝肾也无较大影响，极大减轻患者机体不良反应。同时，积极控糖可明显降低糖尿病患者并发肺结核的风险，且并发肺结核以后积极控糖能显著降低致残致死率。

4 总结

糖尿病、肺结核均属于高发病，且并发患者由于病死率、痰培养转阳性延迟、复发率高等问题使得治疗效果更差。了解糖尿病合并肺结核的发病机制特别是免疫学及炎症机制对于寻找更有效的治疗措施和方案以及更敏感、特异的诊断标志物具有重要意义。目前研究主要集中在流行病学的研究及两病的相关性上，缺乏对于糖尿病的独立危险因素是否包含肺结核、肺结核发病率增加与糖尿病的关系等的研究，此外，肺结核治疗是否受到糖尿病的影响也是一个有待进一步研究的重要问题。总之，糖尿病合并肺结核发病机制较为复杂，只有充分了解各发病机制后才能从源头采取有效措施进行防治，从而更好地控制疾病复发。