减少脑小血管病相关认知功能障碍是重大脑健康问题

文图/《中国医药导报》 主 笔 潘 锋

中国卒中学会第八届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2022（CSA&TISC 2022）日前以线下+线上形式在北京召开。中国卒中学会荣誉会长、首都医科大学附属北京天坛医院赵继宗院士在开幕致辞中表示，中国卒中学会把全国同道团结在了一起，共同为国家的脑卒中事业作出贡献。北京天坛医院院长、中国卒中学会常务副会长王拥军教授说，过去一年来中国脑血管病的临床研究在国际上频频发出声音，也让我们逐渐看到了一代代年轻人的成长，希望通过年会这个平台沟通更多学术内容，为患者带来更多的健康获益。

老龄化人口的到来和加速，使认知障碍成为脑血管病领域重要的临床问题之一。脑小血管疾病（cerebral small vessel disease，CSVD）是引起老年人认知、情感功能下降的重要原因之一，并可能导致血管性认知功能障碍或痴呆，严重降低了老年人的生活质量并加重了家庭及社会经济负担。多位与会专家分享了CSVD 的早期预警、临床特征、不同类型CSVD 影像学评估、临床意义及与卒中的风险关系，CSVD 与大动脉粥样硬化关系等临床热点，并指出随着我国人口老龄化日趋严重，CSVD 的发病率逐渐提高，如何早期诊断、早期干预，降低致残率，减少CSVD 带来的疾病负担和社会经济负担是当今面临的重大健康问题。

CSVD 临床和影像表现多样

彭丹涛教授做学术报告

中日友好医院彭丹涛教授在题为“脑小血管病因素相关认知功能障碍研究进展”的报告中介绍说，认知障碍以萎缩退行性疾病及脑血管疾病所致为主，脑血管病认知障碍以卒中后认知障碍与脑小血管病认知障碍为主。第34 届阿尔茨海默病协会国际会议2020（AAIC）报道，脑血管因素导致的痴呆占53%，其中阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）混合型27%。2010 年Lancet 杂志描述脑小血管病认知障碍是最常见痴呆病因之一，约占血管性痴呆的三分之二，卒中后认知障碍相对较容易识别，不同部位临床认知障碍表现异质，但临床如何识别脑小血管病认知障碍人群、其诊疗原则目前相对空白。

彭丹涛教授介绍说，中国对血管性认知功能障碍领域研究非常重视，2021 年推出《卒中后认知障碍管理专家共识》，2019 年4 月发布了《脑小血管病相关认知功能障碍中国诊疗指南》，国际上血管性认知障碍相关指南共识包括2011 年美国心脏协会和美国卒中协会（AHA/ASA）等。国内外指南总结的脑小血管病认知功能障碍的临床特点是，多发于老年人群，患病率高，起病隐匿，临床表现多样；认知障碍多为轻中度，主要累及注意力，加工速度和执行功能受损；早期伴有步态、情绪和行为、膀胱功能障碍等非认知功能障碍表现。

彭丹涛教授介绍，目前认知领域常用的神经心理学量表评估有：痴呆筛查量表，采用简易智能精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）；轻度认知功能障碍筛查量表，应用蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）；记忆力评估可使用听觉词语学习测验；语言功能障碍常用的评估量表有波士顿命名测验和词语流畅性测验及汉语失语成套测验等；日常能力检测可用日常生活能力检测量表（ADL、ADCS-ADL）精神行为评估推荐使用神经精神调查表；抑郁焦虑检测可采用汉密尔顿抑郁量表。

彭丹涛教授介绍，国内外指南描述了脑小血管病认知功能障碍的多个影像学特征，包括存在2 个以上脑干以外的腔梗、其中1～2个存在于关键部位，合并有广泛脑白质高信号。广泛的脑室周围及深部脑白质损伤：广泛性的帽（平行脑室角测量＞10 毫米），或不规则的晕（垂直脑室测量＞10 毫米、脑室周围白质病变呈不规则边缘并延伸到深部），及弥漫融合性的白质高信号（不规则形状最长轴直径＞25 毫米），或广泛的白质变化（广泛白质病变，已无局灶性）及深部灰质或白质的腔梗（1 个及以上）。皮质新发小梗死。微梗死：皮层及皮层下微梗死灶＞3 个，仍需大样本研究提供相应证据。微出血：皮层及皮层下脑微出血数量≥3 个，仍需大样本研究提供相应证据。血管周围间隙扩大:皮质下血管周围间隙短轴直径＞3 毫米为扩大的血管周围间隙，血管性痴呆风险增加4 倍，仍需大样本研究提供相应证据。目前，脑小血管病的治疗原则是处理脑小血管病及其危险因素和抗痴呆治疗。

中山大学附属第三医院陆正齐教授介绍说，淀粉样脑血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）是β 淀粉样蛋白（amyloid betaprotein，Aβ）沉积于脑血管造成神经血管单元损伤所导致的脑小血管病。老年、高血压、糖尿病、较高的体重与体重指数等脑血管病危险因素以及APOE4 基因与CAA发病有关。CAA 在老龄人群中的发病率极高，国内外研究表明，在80 岁的人群中，CAA 的患病率高达50%。CAA 中的血脑屏障破坏可导致患者的认知功能下降，并可转化成急性颅内出血。CAA 是增龄相关脑出血和认知功能障碍的主要病因，但目前仍缺乏针对CAA 的特异有效的治疗方法。

陆正齐教授介绍说，CAA 的特征性病变是Aβ 在脑血管中的沉积。小胶质细胞是大脑中清除淀粉样蛋白的主要细胞之一，因此小胶质细胞对Aβ 的及时吞噬清除，对遏制或逆转CAA 的病情具有重要意义。然而，国内外研究表明，CAA 病灶中小胶质细胞的吞噬功能受损，无法及时清除病灶中沉积的淀粉样蛋白。至今，CAA 病灶中小胶质细胞吞噬功能下调的具体机制尚不明确。其团队的前期研究表明，CAA 大脑病变中过量吞噬Aβ 的小胶质细胞吞噬清除功能下降，并分化为衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP），通过合成CD5L，导致周围的小胶质细胞的衰老。因此推测，CAA 大脑病变中过量吞噬淀粉样蛋白的小胶质细胞通过SASP 导致全脑小胶质细胞衰老、吞噬功能下降，引起淀粉样蛋白在大脑中的进一步沉积；阻断小胶质细胞SASP 的CD5L 的功能及其下游信号通路，可抑制淀粉样蛋白导致小胶质细胞衰老的作用，上调小胶质细胞对淀粉样蛋白的吞噬清除功能，从而遏制CAA的发展。

认知衰弱与CSVD 密切相关

解放军总医院第七医学中心黄勇华教授在题为“认知衰弱与脑小血管病”的报告中介绍说，2013 年Lancet 发表的一篇综述对衰弱进行了明确的限定，衰弱是指老年人生理储备下降导致机体易损性增加、抗应激能力减退的非特异性状态。衰弱患者经历较小的刺激即可导致一系列临床事件发生。目前，大多数对衰弱的定义都优先考虑身体维度，但其他因素在衰弱的发生发展中也起着重要作用。因此许多学者根据衰弱的主要影响领域，衍生出了一系列虚弱的亚型，包括身体衰弱、认知衰弱、社交衰弱、心理衰弱及口腔衰弱，其中认知衰弱是近10 余年来讨论的热点。

黄勇华教授介绍，2013 年国际营养与衰老协会和国际老年与老年病协会成立共识小组，首次明确地将认知衰弱定义为衰弱的临床亚型，其主要两个主要诊断依据是：一、同时存在身体衰弱以及认知功能损害；二、除外其他原因引起的痴呆。2022 年Sugimoto 等人提出了两种认知衰弱的亚临床状态，包括可逆性认知衰弱和潜在可逆性认知衰弱。其中可逆性认知衰弱表现为身体衰弱伴随主观认知功能下降，而潜在的可逆认知衰弱则是临床前身体衰弱伴随轻度认知功能减退。

黄勇华教授说，近年来随着对CSVD 认识的逐渐加深，越来越多的学者发现衰弱尤其是认知衰弱与CSVD 存在密切关联，为更好地理解疾病，不少研究开始探寻两者的相互关联。

我们团队近年来也对CSVD患者与认知衰弱的相关性进行了分析，发现老年CSVD 患者中认知衰弱的发生率为23.08%，随着CSVD 负荷加重，患者肌力减退、疲乏、步速降低程度逐渐增加。研究还指出我国老年CSVD 患者有着独特的表型，较少存在身体残疾或营养不足，但长期缺乏锻炼导致虚弱、疲惫和行走迟缓发生频率显著增加。其团队还在研究中创新性地引入了双重任务行走，结果发现双重任务速度在组间存在显著差异，这意味着认知衰弱患者在额外添加认知任务后对步态的控制显著变差。因此双重任务速度可能作为早期评估认知衰弱的重要工具，有助于我们及早干预延缓认知衰弱患者向痴呆及残疾的方向进展。

黄勇华教授指出，尽管有关认知衰弱的研究日趋增多，但大多数主要针对认知衰弱的发生发展机制及与其他神经精神疾病的相互关联，规范化治疗的研究相对较少。但越来越多的学者达成共识，及时有效的干预有助于减少认知衰弱发生率和预防疾病进展。近年来随着新型治疗技术的蓬勃发展，不少学者尝试通过这些技术改善严重认知衰弱患者的预后。

此外，炎症、氧化应激过程、内分泌改变、线粒体功能障碍等多个系统同时参与了认知衰弱的发生发展。臭氧可以针对认知衰弱发生的大部分机制予以干预，从而显著改善认知衰弱患者预后，提高老年人生活质量。

黄勇华教授最后表示，近年来多项研究均表明CSVD 与认知衰弱的存在显著相关性，且对CSVD患者早期诊断具有一定的临床价值。但目前针对认知衰弱的病理生理机制及治疗都存在诸多亟待解决的问题，相信未来相关领域研究的突破，将有助于加深对CSVD 患者认知衰弱的理解。

建立三层次多维度认知评估体系

安徽医科大学第一附属医院汪凯教授在“脑小血管病三层次多维度认知评估体系建立及实践”的报告中说，CSVD 是一种具有相似临床表现和神经影像学标志的广谱脑血管病，其常与神经退行性疾病并存，尤以老年AD 和帕金森病最为突出，CSVD 的症状范围从无症状的放射学标志物到各种神经心理学的症状，主要包括认知障碍、步态不平衡、睡眠障碍和尿失禁。CSVD 是影响人体各器官和各部位的全身性疾病，大脑可能是CSVD 病理涉及的主要目标。虽然研究表明执行控制和信息处理速度是CSVD 相关认知障碍的显著表现，但近期研究表明归因于CSVD 的认知症状谱比既往认为的更加多样化，还可能包括语言、记忆、注意和视觉空间结构的障碍。目前，国内外不同研究对于CSVD 认知障碍的特征描述仍存在差异且国内一直缺乏早期识别和预警的特异性指标。

汪凯教授说，为准确评估CSVD 患者的认知功能及干预后认知功能可能发生的变化，在研究中必须使用对CSVD 引起的认知障碍敏感的认知测试。然而，尽管有大量的研究对CSVD 相关认知障碍进行评估，但CSVD 认知障碍的性质仍然缺乏特征。这可能是因为，大量的研究集中于狭义CSVD亚型或者是CSVD 病灶负荷高的患者，这些在代表CSVD 患者上有一定的局限性。另外，许多涉及CSVD 相关认知障碍的研究的受试者样本量较小，因此可能没有足够的依据进行认知功能的评估。此外，还有研究甚至可能仅认为CSVD 会导致执行功能和信息处理速度的下降，在开展研究时可能只会评估涉及执行功能和信息处理速度的神经心理学测试，而忽略进行其他认知域的评估。

汪凯教授说，基于大量神经心理学量表数据和丰富的临床实践经验，其团队选择了更敏感、更适合中国人群的神经心理学量表整理成三层次多维度认知评估量表体系。该体系分为三个层次：第一层次是初筛问卷，认知与情绪问卷；第二层次是整体认知评估量表，包括临床最常用的MoCA 和MMSE；第三层次是适合研究用的多维度认知量表体系，包括记忆功能、注意、执行功能与反应速度、语言、视空间功能和精神情绪状况等。该体系可满足门诊快速筛查、临床诊疗评估、临床科研评估等多层次的认知测量需求。

汪凯教授介绍，MoCA 量表是目前最常使用的整体认知评估的神经心理学量表之一，有涉及认知域广、用时短等优点。虽在一致性上的表现较MMSE 量表稍逊色，但其对轻度认知功能障碍筛查更为灵敏，已得到国际学术界的广泛认可。在临床实践中也发现目前华人使用的MoCA 普通话版多为英文直译版本，对中国人群使用尚有局限，有很大的本土化修订空间，并且其在中老年人群中鉴别认知正常和轻度认知障碍的最佳截断值尚有争议。因此，研究团队在MoCA 7.1 普通话版的基础上进行了修订，形成MoCA 8.1 普通话版并完成小规模常模数据的收集，对纳入的1 118 名常人的MoCA 8.1普通话版数据分析显示结果符合常规临床认知，且初步结果显示中国老年人群的最佳截断值可能在21/22 分，验证项目仍在进行中并将在更广泛的患者中验证新版量表更准确的信效度。同时，为了进一步节省量表评估用时，提高量表使用率、诊断率，规范血管性认知障碍诊疗行为，研究人员制定了更高效的诊疗路径。基于三层次多维度认知评估体系将第一、二层次制成智能化程序，第一层次用于门诊快速筛查、第二层次用于进一步的整体认知功能评估，同时加入语音读题、自动生成报告等人性化功能，从而实现了神经心理学评估的标准化和电子化评估路径，助力提高血管性认知障碍的临床诊断。

精准防治阿尔茨海默病

复旦大学附属华山医院郁金泰教授在题为“阿尔茨海默病精准防诊治”的报告中介绍说，AD 是一种中枢神经系统退行性疾病，是最常见的痴呆类型，以进行性记忆减退为核心症状，可伴随语言、执行、视空间功能下降和行为异常等。随着全球老龄化的进程和人类寿命的延长，AD 的患病率逐年上升，给家庭和社会带来了沉重的经济和照料负担。AD 起病隐匿，逐渐进展，发病机制不明，往往临床诊断时大量脑细胞已经发生不可逆的变性坏死和丢失，近期越来越多的研究显示，AD 等神经退行性疾病和其他慢病一样是可以预防的。

郁金泰教授指出，AD 首先要精准预防。抑郁、睡眠障碍、高血压、体重管理、空气污染和痴呆症均成为当今社会的重要公共健康问题。但值得关注的是其研究团队进一步的研究发现，在非痴呆汉族老年人群中，持续伴随的轻微抑郁症状不仅是AD 的临床前期症状，还可以通过增加老年人脑内淀粉样蛋白的水平引起认知功能的下降，进一步增加晚年发生AD 风险。在其团队对于睡眠的研究中发现，夜间睡眠时间与AD 病理发生之间呈“U”型关系，日间功能障碍、夜间睡眠不足或睡眠过多均可增加认知障碍发生风险，而每晚睡6～7 小时可降低认知障碍发生风险。2019 年有900 万人（相当于全球死亡人数的六分之一）死于污染，其中因空气污染导致的死亡占比近75%。其团队的研究发现，长期暴露于PM2.5 显著加速认知功能恶化，空气污染高暴露的居民其脑内可过早发生AD 病理改变从而导致认知障碍的发生。此外，血压和认知损伤也存在复杂的关联，体重指数与痴呆风险呈现显著的“U”型关系，过胖或过瘦均增加痴呆风险。

郁金泰教授强调，AD 精准诊断的主要目的在于允许在疾病前驱期便开展更早的干预，有利于临床前期AD 二级预防的研究。将生物标志物纳入研究型框架并不意味着单纯依靠生物标志物来诊断AD，生物标志物不能逾越临床特征对AD 诊断的关键地位。

郁金泰教授介绍，目前5 种药物获得美国食品药品监督管理局批准用于改善临床症状。

随着数字化医疗的出现，远程医疗系统采集真实世界、多时空、多模态化的生物医学大数据信息并进行挖掘已成为可能。智能可移动设备的远程监测手段可以捕捉步态、声音、表情等数字化特征，通过智能算法，建立AD 疾病风险的早期预警模型，可以进一步满足AD 的早期筛查、健康监护、家庭保健、长期监测与管理等需要。远程健康评估的主要目的是为科学、可控的早期筛查AD、监测AD 疾病进展提供多维度参考框架，通常不能替代标准化的神经认知评估和临床诊疗。需要注意的是，数字化医疗的数据收集方法，采集质量的可靠性、可用性，以及对AD 的检测效能都有待进一步研究证实。

MCR 有助预测事件性痴呆

AD 及时诊断、早期识别非常重要，运动认知功能障碍减退综合征（motoric cognitive risk syndrome，MCR）近年来在国际上受到广泛重视，彭丹涛教授在“脑老化与步态障碍”论坛上分享了“MCR 在预测AD 病程的机制研究”。

彭丹涛教授介绍，在数10 年的研究中发现，AD 最先出现的病理改变是Aβ 沉积，然后是神经纤维缠结、异常蛋白萎缩，而后出现临床记忆问题、日常生活功能受损等一系列变化。基于AD 的演变过程，在更早阶段，如临床前期或轻度认知功能障碍阶段来诊断AD，并采取治疗干预措施，就可能会预防、延缓AD 痴呆症状的发生。但AD 超早诊断应与正常衰老进行区分，正常衰老也可以出现临床前AD 症状，比如记忆相关症状和脑影像学表现，但发展比较缓慢。AD 的药物治疗靶点通常针对脑萎缩以后减少的神经递质，另外一种是谷氨酸受体的拮抗剂，未来需探索更多诊断和治疗AD 的有效措施。

运动认知功能减退综合征（motoric cognitive risk syndrome，MCR），是指老年人在没有任何痴呆和运动障碍的情况下，同时存在主观的认知功能减退和步态缓慢，它是一种新型的痴呆前综合征，已经被证实它可以预测事件性痴呆，也可以干预其他老年性疾病，加重摔倒、残疾或死亡等风险。健康的老年人仍然会逐渐出现主观认知功能下降，甚至同时出现步态的缓慢的症状，如果继续发展，将逐步发展成轻度认知功能的下降，包括MCR，实际上在认知以外可能早期就存在运动功能的损伤，只是过去被人们所忽略。这一现象引起了国际上对MCR 研究的特别关注，MCR 很可能将来对AD 的预测、诊断和治疗干预，延缓疾病的发展起到非常大的贡献。国际上近期有很多针对MCR 的研究。Ageing Research Review 期刊介绍了与MCR 相关的文献报道介绍。希望通过MCR 手段，可以识别或认知其他老年疾病，及早进行干预使疾病暂缓进展。通过对MCR 相关文献的研究发现，MCR 对脑组织的损伤有很多的异常性表现，其临床症状和脑组织异常的表现，可以早期诊断MCR，并进行干预。

针对脑部功能磁共振和结构磁共振国际也进行了很多研究，发现血压、血糖、脑萎缩、脑灌注等问题，都会导致老年人一系列的认知和运动认知的风险。通过对高血压、糖尿病的一系列检查，以及性别、不良生活习性的观察等因素研究发现，如果长期高血压的患者出现MCR 的风险更高。尽早地去控制这些风险因素，老年的MCR 发生概率会明显降低。实际研究中也发现，当出现MCR，脑部随即出现异常Aβ 以后，神经纤维缠结，随后出现脑白质的结构损伤、神经元的损伤、步态异常和记忆力问题，随后出现日常生活功能下降。国际上目前新的研究进展发现，如果没有进行影像学检查，针对MCR 临床运动功能的评估，依然有早期发现AD 的可能性。在脑白质损伤计算方面，国际上一般通过对几个值的计算，包括FA 值、Md 值、DA值、DR 值，然后看其各个DTI 平均弥散系数。了解这些值，可以通过我们的研究去评估MCR 在临床的运动有没有障碍，再与功能磁共振的脑白质研究联合起来，就可以早期预测AD 的发生。