设立食管癌中医疗效评价体系构想*

朱亚辉，李洪霖，张会超，常思思，郗昱檀，闫俊涛，朱珍珍，马纯政

1.河南中医药大学第二临床医学院，河南 郑州 450046； 2.河南中医药大学第二附属医院/河南省中医院，河南 郑州 450002

在世界范围内，食管癌每年新发病例和死亡病例均居恶性肿瘤的前列，而我国是食管癌的高发国[1]。目前，中医药在食管癌的分型与证治研究方面取得了长足进步[2-4]，在改善食管癌患者生活质量、延长生存期等方面发挥了肯定作用[5]。食管癌中医药临床疗效评价标准体系的制定及规范化，对中医药恶性肿瘤的治疗推广及中医现代化意义重大，势在必行。本文将就现行的中医食管癌临床疗效评价方法做一梳理，并就中医食管癌临床疗效评价体系提出设立构想，以供临床工作和相关研究人员参考。

1 食管癌疗效评价主要方法沿革

食管癌疗效评价方法及指标基本参照实体肿瘤疗效评价标准。随着肿瘤治疗新技术的出现和诊疗观念的不断变化，现行肿瘤疗效评价标准正逐渐由传统的实体瘤疗效评价标准向新的评价标准转变，从肿瘤体积变化的单一指标转向更加注重生活质量的综合指标，主要评价内容包括实体瘤疗效评价标准、生活质量评价、临床受益反应等。

1.1 实体瘤疗效评价标准实体瘤疗效评价标准最初为世界卫生组织(World Health Organization，WHO)标准，主要以双径即最大长径与最大垂直径的乘积变化为观察指标，将结果分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展，其中把完全缓解+部分缓解定义为有效率[6]。2000年，美国和加拿大国立癌症研究所等机构提出了测量肿瘤单径变化为主要指标的评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)[7]，相对于WHO标准，更精确、简便、重复性好，同时引进了影像学新概念以进行全面评估[8]；后来美国食品药品监督管理局(FDA)发现有些“带瘤生存”的患者虽然治疗的客观有效率比较低，但总的生存期反而较长[9]。肿瘤进展时间、无进展生存期及总生存期等主要终点和替代终点概念的提出，更方便地被用来建立随访制度，进行肿瘤中远期疗效评价，补充了实体瘤疗效评价标准评价中远期疗效指标欠缺的不足，进而更多地被用来进行药物临床试验疗效评价。一项Pembrolizumab联合化疗与单独化疗治疗晚期食管癌一线治疗(KEYNOTE-590)随机、安慰剂对照、3期研究，其主要终点指标就选择了总生存期[10]。现今大部分类似临床试验都选取此观察指标，说明总生存期已成为目前大型临床试验的主要观察终点指标。

1.2 生活质量评价生活质量，又称生命质量或生活质量，即人们在整体的社会经济和文化背景下，对自己的身体状态、心理能力以及社会综合能力等的满意程度[11]。生活质量评价在临床治疗决策、治疗效果评价、疾病严重程度评定、肿瘤药物效应评价等方面被广泛应用，已成为肿瘤治疗研究的主要终点[12]。

1.3 临床受益反应临床受益反应包括Karnofsky体力状况评分指标、疼痛、体质量变化3个指标[13]。疼痛、体力状况或体质量指标中至少有1项阳性改善，且持续时间超过4周，而无指标为阴性改善时才定为临床受益反应整体改善；两项主要指标均为“稳定”，只有补充评价的体质量指标为阳性改善时才能被定为临床受益疗效的整体改善；在这3项指标中，只要有1项阴性指标，即定义为临床受益反应阴性改善。临床受益反应已取代肿瘤大小成为主要的肿瘤疗效评价指标[14]。

1.4 不良反应评价多数抗肿瘤药物在杀灭肿瘤细胞的同时，也会对机体的正常生理细胞产生不良反应。如何降低不良反应，使抗肿瘤治疗效用最大化，成为现阶段的主要研究课题。WHO在1979年设立了第一个标准药物急性毒性反应分级系统[6]，共包括9个脏器系统以及28个子项目，该分级系统至今仍在临床以及科研工作中被广泛应用。一项关于Nivolumab应用于食管鳞癌的二期、多中心临床试验，观察指标除了客观反应外，还可监测其他相关不良反应，如肺部感染和食欲减退等[15]。

2 单一的实体瘤疗效评价标准并不适合中医食管癌临床治疗

食管癌中医药疗效评价多采用WHO的实体瘤疗效评价标准，并将其作为金标准，为求获得公认和方便交流。但是此类标准没有针对患者的综合生活能力及生活质量进行评定，中医药治疗肿瘤的优点并未得到充分体现。例如，中医药对中晚期恶性肿瘤的治疗有时虽然可明显改善患者症状，提高患者生活质量，延长总的生存时间，但瘤体未见缩小，甚或局部增大，按照上述评价方法即会被判定无效，这显然是不符合临床事实的[16]。又如，由于肿瘤细胞耐药性及体质原因造成的治疗手段限制，以及从肿瘤细胞增殖动力学和抗癌药物的药代动力学来说，姑息治疗对瘤体减小程度有限，遂仅以瘤体大小和其他硬性指标作为疗效评价标准并不合适。总结发现，关于疗效观察指标，目前多数中医药治疗食管癌的研究在瘤体大小、生存期以及生活质量基础上，均仅简单附加中医证候积分[17-21]。证候积分量表设计的合理性及证候量化的客观性均有待商榷，其疗效评价的客观意义并不确切。因此，设立更具综合性和客观性的疗效评价体系，对于科研及临床实践具有现实意义。

另一方面，西方医学在近代受到文艺复兴及科技革命的影响，逐渐走上了实验研究的道路，导致其对疾病疗效的常规性评价更侧重于解剖学指标、病理组织学指标、生化检测指标、影像学等改变[22]。中医学的发展则根植于中国传统哲学，秉持整体观，以人为本，注重将人作为一个整体的功能状态，在动态平衡中把握和调整人体的生命活动。由于中西方医学在形成过程和认识论、方法论方面的差异，中医治疗食管癌的优势主要集中在稳定病灶、改善疾病症状、提高患者生活质量、延长总生存期和减轻放化疗不良反应等方面，所以中医食管癌疗效评价照搬西医标准并不完全适用，不能充分真实、客观地反映出中医肿瘤治疗的价值和优势[23]，中医的疗效评价应该具备整体、动态、个性化的特点[5]。其次，作为疗效评价标准，还应遵循客观、真实、敏感以及方便等原则[24]。近年来，许多学者对中医肿瘤疗效标准的设立作出了富有成效的探索，然而现行的恶性肿瘤中医临床疗效评价方法和标准虽多，皆存在一定的问题。

3 现行中医肿瘤疗效评价指标以及存在问题

食管癌归属实体瘤，现提出的中医肿瘤疗效评价基本针对以下指标：①生物医学指标，即患者的生化、相关肿瘤标记物和影像学表现等，但仅凭现代医学硬性指标来评价中医临床疗效稍显片面；②证候疗效指标，包括证型和临床状态表现，即制订出肿瘤相关临床证候积分量表，采用临床流行病学方法调查研究，但证候分型的客观性和一致性问题难以解决[25]；③生活质量指标，即根据患者前后生活状态填写生活质量量表，统计前后变化的积分差异进行疗效评价，但无法消除患者主观性较强带来的混杂影响；④综合指标，主要通过建立数学模型，根据模型构建研究疗效变化，但真实的人体反应往往更加复杂，数学模型在很多情况下显得捉襟见肘；⑤安全性指标，即观察治疗方法或药物产生的不良反应表现，目前多数临床试验都包含对药物的安全性观察；⑥卫生经济成本-效益比指标，即利用技术经济分析与评价方法，从卫生资源的投入(卫生成本)和产出(效果、效益或效用)两个方面进行科学分析[26]，此方法从整体社会效益出发，但未将人是医疗行为主体这一基本理念置于主要地位，稍显机械。

现行中医食管癌疗效评价指标或多或少存在不同程度的缺陷，建立何种模式的疗效评价体系，笔者有自己的思考。

4 中医食管癌临床疗效评价标准的设立构想

中医食管癌的疗效评价应设立在客观的诊断量化基础上，其重点和难点在于诊断的量化，可借助信息化和数字化的工具，如四诊的电子化工具等，目的在于排除诊断的主观性和随意性，使诊断结果更加准确和有迹可循。然而，中医以抽象思维为主，逻辑思维为辅，遂诊断系统具有模糊性和不可测性。中医诊断的量化研究方法局限，多采用动物模型实验的方法，其观察指标主观性强，缺乏客观证据的支撑[27]。评价方法的应用离不开合适的评价量表。对评价量表的制定，有人提出参照国际通用的程序和方法制定公认的量表，其评定的结果才具有较强的可信度和可行性[28]。目前，参照FDA量表制定指南，现有研究形成了包括建立理论模型，产生条目池，形成预调查量表，开展预调查，形成正式量表，再进行量表信度以及效度和反映度考评等各种研究过程的中医疗效评价量表制定规范[29]。但以上方法对反映相关临床意义上的分数变化研究较少，故临床应用不多。陈智慧等[30]以最小重要差异值为研究方向，提出中医药临床疗效评价量表判定阈值研究的构想。

以上各种构想和尝试，对于丰富和构建中医肿瘤临床疗效评价体系都具有重要意义，笔者认为，中医肿瘤临床疗效评价体系的设立还可从以下几个方向考虑：

4.1 中西医结合的疗效评价体系由于早期症状隐匿，缺少及时检查和诊断，多数食管癌患者确诊时已处于局部晚期或晚期。晚期食管癌患者单一治疗方法效果欠佳，往往采用多学科综合治疗，如手术、放化疗或者中西医结合的治疗模式，以求延长生存期，改善生活质量。基于确诊时疾病分期和治疗手段选择局限造成的患者自然分流，采用中医药方式治疗的食管癌患者多处于中晚期，中医食管癌临床疗效评价应更加注重对患者生活质量的评价。生活质量的评价是中医肿瘤治疗的特点，一方面，中医治疗在改善晚期食管癌患者生活质量方面所起的作用毋庸置疑；另一方面，中医“整体观念”和“辨证论治”的指导思想和生活质量研究的内在意义一致[23]。但不能认定中医食管癌的治疗对瘤体大小无影响。因此，将生活质量和实体瘤疗效评价标准相结合更加全面和客观，但采取何种结合方式仍有待探讨。

4.2 基于循证医学的疗效评价模式循证医学模式是基于最佳证据支持的临床诊疗模式，是支持现代医学决策的基础模式。以证据为基础的循证医学，强调综合最优研究证据、患者主观意愿和医疗环境做出最佳决策，是国际公认的方法学。中医是实践医学，采用循证医学的研究方法进行恶性肿瘤中医药临床疗效评价，无疑是现阶段最为科学和客观的。基于此的研究得到了许多专家的认可，进行得如火如荼，研究主要集中在原始随机对照试验、系统评价与meta分析、循证证据的转化研究、叙事医学、单病例随机对照研究(N of 1)、真实世界研究等。以上几种研究方法，所要面对的基础问题在于解决诊断的标准化和规范化，这是进行疗效评价的根基。雷黄伟等[31]提出要坚持整体观念，全面认知评价方法的可行性、评价指标的全面性和评价结局的准确性；以动态和健康状态为中心，统一包含中医学、循证医学、统计方法学、基础大数据等多学科协同并建的平台，并着眼于真实世界，在不同的场景下采用不同的评论方法，推荐“真实世界+叙事医学”的复合模式，既符合中医药特色，又契合循证医学要求。但循证医学的大样本研究人群具有同质特性要求，在一定程度上适于评价中医专方专病的治疗效果，并且目前已得出较多高质量的证据。但中医治病强调个体化治疗，从个体的差异性出发，针对特异性进行辨证论治，并不符合循证医学的同质性要求[32]。因此，推动中医具体诊疗实践，尤其是个体化诊疗与循证决策模式相互融合，可作为今后的研究方向。

4.3 治则、治法、方药三位一体，循序渐进的疗效评价体系在国家中医临床基地的支持下，结合中医、西医不同维度的评价方法对食管癌疗效进行系统总结。以“正虚毒结”为基本病机，“正虚为主，痰毒互结”为证候特点，针对“虚实夹杂”的证候本质提出“培元益气，扶正固本”的基本治疗原则，“化痰散瘀，培补脾肾”的基本治法。在此基础上，临床对食管癌患者进行“四诊合参”收集信息，对其进行个体化动态监测，建立真正适合患者的疗效评价标准。结合食管癌中医证治特点和临床疗效评价的规律性，中医药治疗食管癌疗效评价体系的建立，以“合理性、重复性、随机性与代表性”为原则，遵循中医“临床积累”与“临床验证”交替进行、阶梯递进的规律，将任务分阶段、分时期逐步完成。首先提出科学假说，总结医生通过辨证论治治疗食管癌有效的诊疗思路，结合文献挖掘和临床数据挖掘，初步形成“证、治、效”的临床理论系统，提出初步的科学假说，为后期高级别临床试验的开展指明方向；对前期治疗有效的诊治规律在科学验证时期通过队列研究和随机对照试验形成中药治疗食管癌治疗专方，并对剂量、疗程、安全性、有效性及应用条件、影响因素开展临床试验，对安全有效的干预措施进行更广泛的推广应用；最后，形成稳定的中医药治疗食管癌“证、治、效”评价体系及工作报告。

4.4 病证结合的食管癌疗效评价体系中晚期食管癌的中医治疗可在明确病理类型的基础上，进行辨证分型论治。病症结合是目前中医临床诊疗的主要模式，分为中医辨病与辨证结合以及西医辨病与中医辨证结合两种模式。目前，西医辨病与中医辨证相结合的病证结合模式在实际临床工作中被广泛使用，具有互相配合，取长补短的优势。病证结合的辨证论治疗效评价体系应该具有相应的疾病和中医证候的疗效评价指标和方法。辨证论治强调的是治疗随证变化。因此，客观反映证的变化是能否进行疗效评价的关键问题。针对恶性肿瘤证型的规范化制定，以郑玉玲教授为首的河南省中医院食管癌研究团队，采用德尔菲法进行食管癌支架后中医分型研究，通过专家问卷调查，明确食管癌支架后中医证候分型及各自分型的辨证要点，奠定了食管癌支架后中医防治的基础，是食管癌中医诊断客观化的一个里程碑[33]。病证结合模式下的中医临床疗效评价标准应包括：对西医疾病的客观疗效评价标准；对构成“证”的几种指标变化的评价标准；针对生活质量的评价标准[34]。余学庆等[35]认为，病证结合中医疗效评价方法应使用综合性的评价方法，包括模糊综合评价法以及综合评价量表法。建立中医食管癌疗效评价体系是一项跨学科、多层次的系统性工程。将病证结合的评价方法作为研究侧重，以中医辨证论治的实践特点为基础，利用现代科学技术与方法进行辅助研究，应成为中医临床疗效评价研究的一个方向。

5 总结

肿瘤的临床疗效评价是指导肿瘤治疗的重要环节。中医药在中晚期食管癌的治疗中发挥着越来越重要的作用，由于客观现实原因，现阶段中医食管癌疗效评价仍照搬西医实体瘤的评价标准，这对具有独特临床优势的中医药来说并不合适。中医药的优势主要体现在提高患者的生活质量和延长生存期等方面，如果仅从瘤体大小的变化进行判定，在某些情况下或许会出现和客观事实相悖的结果，而现行中医疗效评价方法或多或少都存在某些不足，故需要设立更具综合性和客观性的评价标准。

设立生活质量与实体瘤疗效评价相结合的中西医结合评价方式能更加全面地体现食管癌中医治疗在提高患者生活质量方面的优势；建立个体化诊疗与循证医学相融合的多学科平台既符合现代医学研究同质性要求，又符合中医治病“一人一方”的辨证论治特点；在食管癌中医证型规范化研究制定的基础上，将西医辨病与中医辨证相结合，以中医辨证论治为基础，结合现代医学研究成果，进行辅助研究，则事半功倍；从“正虚毒结”的基本病机出发，以“扶正固本、化痰散瘀”为基本治疗原则，结合食管癌中医证治特点和临床疗效评价的规律性，在临床中初步总结出“证、治、效”的实践理论，再通过队列研究和随机对照试验等形成证据级别较高的食管癌治疗专方，并在回馈临床的重复应用中，形成稳定的中医药治疗食管癌“证、治、效”评价体系。此种方法在食管癌中医治疗取得的成就基础上，采用合理、可重复、随机性与代表性的研究方法，形成一种全新的中医食管癌疗效评价体系，对中医药其他病种的类似研究提供了不同的思路，应作为今后中医药临床疗效评价体系设立研究的主要方向。