脑卒中后抑郁中西医研究进展

李志超

（河南中医药大学，河南 郑州 450000）

0 引言

卒中后抑郁（post-stroke depression, PSD）是脑血管并发症之一，发病率高，并严重影响患者康复和生活，甚至成为卒中后死亡的重要原因。中西医结合、药物与非药物结合已成为PSD治疗的常用方法，现对其综述如下。

1 西医研究

1.1 发病机制

PSD的发病机制目前尚无定论，多从遗传学、生物学、社会心理学、炎症等四个方面阐述。遗传学研究表明[1]，引发PSD的危险因素中个人抑郁及家族病史是可能性最大的。基因研究发现[2]，5-羟 色 胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受 体2C基因受到男性PSD的影响大，同时抑郁的发生还受到5-HT转运蛋白相关基因、载脂蛋白E基因等的影响，它们之间存在着较为密切的联系。生物学研究发现[3,4]，PSD的发生是由于卒中后脑内与胺类递质相关的部位损伤所致，额叶皮质及边缘区单胺能不足可导致自责、悲观和注意力迟缓，纹状体单胺能低下可能导致运动迟滞，下丘脑单胺类递质不足可能与失眠、食欲异常密切相关。近年来，随着对氯胺酮快速抗抑郁机制的研究深入，位于第三脑室旁分布有人体的“抗犒赏中枢”的外侧僵核逐渐得到重视[5]，其神经核团谷氨酸能神经元的簇状放电激动NMDA受体，从而抑制前额皮质谷氨酸能神经元，负向调控多巴胺和5-HT系统，引起抑郁焦虑，意志减退和认知减退。社会心理学说认为，突发卒中使患者神经功能缺损，日常生活能力降低，受到当前社会环境及经济环境的影响，患者的心理应激障碍较为强烈，在心理上不能保持稳定的状态，从而使得PSD发生。其与患者主观上对于卒中的感受有很大的关系，同时也伴有焦虑或是抑郁的症状。炎症学说研究认为，抑郁障碍的发生受到C 反应蛋白的影响，一旦机体出现炎症将会引发PSD。炎症细胞因子能够对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴产生刺激的作用，使得促肾上腺皮质激素及皮质醇出现增多的情况，增加了边缘区和海马区的NE、5-HT、DA的代谢以及上调相关酶活性来促使5-HT耗竭从而导致PSD[6]。

PSD主要临床表现与经典抑郁症的核心症状相同，即持续性情绪低落、兴趣减退和精神抑制性运动迟滞；同时作为脑血管疾病的并发症，其还具有如下特点[7]：①患者常伴发焦虑或者躯体化症状，抑郁量表评分多为轻中度；②患者多以失眠、疼痛、植物神经紊乱等躯体症状为主诉，一般并不主动叙述不良情绪体验；③有些患者表现为药物及康复治疗依从性差，影响康复治疗甚至加重相关症状；④PSD患者在认知上也会出现一定的障碍，具体表现为在执行能力下较为低下，记忆力衰退，注意力不能集中等。

1.2 诊断和治疗

PSD在诊断上是需要一定的标准的，首先是脑卒中后发病的情况，其次是与抑郁症疾病的诊断标准相符合。在临床实践中除了进行症状学的诊断，同时还要结合抑郁评估量表的评分情况。PSD的治疗原则是在循证医学证据的指导下，以患者的自身情况为准，从多个风险因素进行充分的考虑，并遵循患者的意愿，采用的具体治疗手段包括心理治疗法、药物治疗法及康复训练治疗法等，且在具体的治疗中根据患者的情况去选择某一种治疗手段，或是联合应用多种治疗手段，从而达到最佳的效果。卒中患者多为中老年并常伴有高血脂、高血压等躯体器质性疾病，故PSD治疗剂量应根据不同的患者去进行选择，初始剂量一定要低于推荐剂量，以较慢的速度来逐渐增加剂量；给足患者药物剂量，并按照规定的疗程用药，在抑郁症状缓解后至少应维持治疗4～6个月以上，以预防复发。

目前抗抑郁药物种类较多[8]，三环类（tricyclic class，TCAs）起源于上世纪五六十年代，其药理为阻断去甲肾上腺素和5-HT的再摄取，增加突触间的浓度，而且具有抗胆碱作用，代表药物有丙咪嗪、阿米替林、多虑平等。因副作用较大今已少用，然而因其疗效确切，在难治性抑郁症的治疗上仍有价值。单胺氧化酶抑制剂，该类药物通过抑制单胺氧化酶，降低儿茶酚胺的代谢灭活，增加突触部位的儿茶酚胺的含量，从而充分发挥出抗抑郁的效果，目前已有选择性单胺氧化酶药物（如司来吉兰等）应用于PSD的临床报告。因与高酪胺类食物及其他药物联用时不良反应多（如血压升高[9]），故限制了其临床使用。选择性5-HT再摄取抑制剂目前是应用较多的药物，该药物的优越性使其取代了TCA，并成为治疗PSD的一线药物，常用的药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰等；此类药物自上世纪九十年代问世后，就取代TCA成为一线抗抑郁药物。SSRIs的常见不良反应包括恶心、呕吐、便秘或腹泻，大部分的患者能够耐受，患者的症状经过一定时间的治疗也会逐渐缓解直至消失[4]。有循证医学证据表明，舍曲林和艾司西酞普兰在具体的治疗应用中，无论是有效性还是安全性都有很大的优势。在此类药物中，艾司西酞普兰的5- HT回收抑制选择性最高，在理论上分析不良反应/疗效是最低的。选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂能够有效阻断去甲肾上腺素转运体，抑制神经元突触前膜对NE的再摄取，增加了细胞外去甲肾上腺素的浓度，并促进了肾上腺素能神经的传递。常见的药物有瑞波西汀、托莫西汀。此类药能使NE神经中枢兴奋，增加中枢警醒性，引起焦虑和失眠；同时兴奋外周交感神经，可导致心动过速，诱发心率失常；并能收缩前列腺平滑肌，加重排尿困难副作用，PSD患者较少使用。去甲肾上腺素及特异性5-HT抗抑郁药(NaSSA)常见不良反应有镇静、口干、食欲异常等。褪黑素受体激动剂：褪黑素可以降低肠上皮细胞和血脑屏障的通透性，抗炎症，从而抗抑郁、抗失眠，抗焦虑。阿戈美拉汀是一种褪黑素类似物，由法国施维雅公司开发。其可以激动褪黑素MT1和MT2受体，同时阻断GABA中间神经元的5-HT2C受体,导致NE神经元脱抑制性兴奋，在改善抑郁症患者的失眠症状上有其优势，但因其有潜在肝毒性，且抗抑郁疗效不突出，限制了其临床应用。氯胺酮：氯胺酮的快速抗抑郁作用早在21世纪初被一些临床试验所证实，但因其有滥用倾向，故少有进一步研究。近年其抗抑郁效果逐渐被阐明，小剂量氯胺酮可以阻断松果体僵核GABA神经元的NMDA受体，临床证实其能快速改善急性自杀和快感缺失。2019年，左旋氯胺酮（Spravato）被FDA批准用于治疗难治性抑郁症。安非他酮：抑制NE和DA回收转运体，增加NE和DA能传导，对阻滞性抑郁效果较好，但因易感失眠和激惹，同时会影响血压心率，引起尿频、尿潴留等副作用，不利于具有冠心病和心衰患者和老年男性患者使用，疗效和耐受性不如SNRIs类。其他类如曲唑酮、黛力新等其作用机制各不相同，已被应用于临床。此外还有非药物的各种治疗方法。

2 中医研究

2.1 病因病机

卒中后抑郁在中医病证里可归为郁证范畴。早在《素问·本神论》中就记载：“愁忧者，气闭塞而不行。”《诸病源候论-结气候》中说：“结气病者，忧思之所生也。心之所存，深有所止，气留而不行，故结于内。”都指明忧思会导致气机郁结。《金匮要略》中记载了属于郁证的脏躁及梅核气两种病症的特点及治疗方剂。《景岳全书·郁证》：“凡五气之郁，则诸病皆有，此病因郁而病也。”指出五气之郁，因病而郁；情志之郁，因郁而病，两者有所不同。进入现代，对郁证的病因病机研究逐渐细化深入。田卫卫[10]认为中风后抑郁是在肾虚精亏、脏腑功能衰惫的基础上，气机郁滞，血行不畅，痰浊内生，致气、血、痰郁胶结，痹阻脑络，神明失用。许宏霞[11]认为,中风后郁证出现的气机不畅是由肾虚所致,肾虚则气血、五脏俱虚,气血运行乏力,故气机不畅。中风后抑郁症的发病可概括为肾虚导致中风的发生,进一步导致脑的功能失常及气血、脏腑功能的失调导致郁证。综上可知：郁证的病因总属情志所伤，发病与肝关系最为密切，其次涉及心、脑、脾、髓。肝失疏泄，脾失健运，心失所养，脑髓衰减，脏腑气血阴阳失调而发为郁证，气机郁滞为其基本病变。

PSD可归属张景岳所言“因病而郁”范畴，中风与郁证皆与肝、脑、心关系密切，二者相互影响，而致病迁延难解。中风病病因有忧思恼怒，情志过极，五志所伤，这也是郁证发生的诱因；中风后气机逆乱，痰瘀内生，损及人体阴阳气血，肝郁脾虚、脑神失养、神失所藏而发为郁病；中风后患者情志不畅，更容易出现气机郁滞，肝郁克脾，加重病变；而痰浊、瘀血又可以阻碍气机，三者相互影响，其病机多由实转虚，虚实夹杂。

2.2 辨治特点

历代中医典籍关于郁证积累了丰富的辩证论治经验。《金匮要略》对于痰气郁结之梅核气、心神失养所致脏躁，分别创制半夏厚朴汤以化痰行气，甘麦大枣汤以润养心神；《丹溪心法》创立六郁汤、越鞠丸等行气解郁方剂；《景岳全书》柴胡疏肝散，《太平惠民和剂局方》逍遥散均广泛用于临床。《中医内科学（新世纪第二版）》将郁证分为六类：肝气郁结证，气郁化火证，心脾两虚型，痰气郁结证，心神失养证，心肾阴虚证。同时指出郁证一般病程较长，遣方用药不宜峻猛，理气活血的同时应避免破气破血，若需清热祛痰应注意顾护脾胃，免伤正气；指明精神治疗对本证意义重大，“郁证全在病者能移情易性”。

相关药理研究[12,13]表明，逍遥散可以有效提高神经递质5-HT、NE以及DA水平，对患者抑郁情绪的改善和早期康复都有积极影响。单味中药研究也证实，柴胡皂苷可以对单胺类递质的降低产生一定的逆转作用，减轻脑卒中对神经细胞造成的损伤，发挥了较好的神经保护作用[14]。当归所含的苯酚类成分可以有效提高机体脑神经递质水平，对抑郁症状能产生较好的抑制作用；而茯苓和白术具有镇静催眠、调节情绪和养心安神的功效[15]。中医药结合现代工艺技术研发的中成药，扩大了中药应用市场。抗抑郁中成药目前使用较多的有解郁丸、乌灵胶囊、解郁安神片、疏肝解郁胶囊等。其作用机制与草药一致，多与调节不同脑区的5-HT、NE等神经递质、增强中枢的镇静等有关。上述中成药使用方便，副作用小，并少见有抗抑郁西药导致的撤药反应。患者依从性较好，因口服剂量小，组方固定，故多用于门诊轻症。

针灸治疗中风后抑郁症方法简单、疗效确切、副作用小，患者依从性较高。目前主要有醒脑开窍法、穴位埋线法、头针、电针等疗法。研究显示，针刺治疗可以有效减轻缺血脑组织兴奋性递质毒性，有利于脑缺血部位受损神经功能恢复，进而改善了患者的抑郁状态[16]。针刺治疗还可调控机体炎性细胞因子的合成和分泌，降低体内血清炎症因子的表达水平，进而影响了基底神经节以及额叶皮质当中的5-HT表达水平，改善了卒中后抑郁的症状[17]。另有学者[18]认为穴位针刺是通过对神经递质水平调节发挥了扩张血管、改善患者脑部血流灌注的作用[19]。有关动物研究分析了针刺对卒中后抑郁大鼠海马神经元的保护作用，结果发现针刺治疗可以修复海马神经元的损伤，有效改善卒中后抑郁大鼠的行为症状，而其作用机制可能与对海马组织中单胺类神经递质含量的调节有关[20]。针刺还可以有效调节卒中后抑郁大鼠下丘脑功能，对于平衡神经系统各递质水平、减轻抑郁状态有积极作用[21]。

在诸多治疗方式中，针药联合治疗显示出高于单独西药治疗的效果，且治疗的不良反应发生率也相对较低[22]。丁慧琴等[23]在研究中对比氟西汀治疗和氟西汀联合电针治疗，结果发现针药联合治疗可以有效调节患者的5-羟吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA）水平，抗抑郁总有效率显著优于单独使用氟西汀治疗。唐显群等[24]使用帕罗西汀联合中药解郁丸治疗卒中后抑郁患者，总有效率达到90%。相关Meta分析发现，针刺联合药物的治疗在降低卒中后抑郁患者的HAMD评分、NIHSS评分以及提高日常生活能力和总有效率方面均优于单纯的西药治疗[25-27]。

3 目前存在的问题

脑梗死患者PSD的患病率高于不区分卒中类型的PSD患病率，提示两者PSD的发生机制可能有所不同。中医对PSD的证候分型不统一，虽临床研究较多，但重复性差，难以推广应用；治疗上偏重于西医。目前SSRIs类抗抑郁药起效时间常大于两周，且需缓慢加量，不利于卒中后患者急性、亚急性期的治疗与康复训练。近年来，米那普仑、氢溴酸伏硫西汀等抗抑郁新药得到广泛应用，其与中医药联合治疗PSD的临床试验较为滞后，一定程度影响了治疗方案的优选。