DUR联合DUE模式对恶性肿瘤化疗患者保肝药物应用效果的影响

王金利， 石慧

(惠山区人民医院 药剂科， 江苏 无锡 214187)

药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是指各种天然或合成的药物、辅料等引起的肝损伤[1]。近年来恶性肿瘤发病率持续增高，化疗药物的应用、疾病的进展等因素导致患者的肝功能受损、减退[2]，有研究发现我国的DILI 发病率较国外更高[3-4]。临床抗肿瘤药物的广泛使用是导致DILI 发病率升高的原因之一。我国最新流行病学调查研究显示，由抗肿瘤药物或免疫调节药物所致的DILI占6.08%[5]。目前临床常用保肝药物类型较多、且作用机制较为复杂，若应用不合理，不仅难以有效保护肝脏，甚至可进一步加剧肝脏代谢负荷，增加肝损伤风险。因此，准确评估恶性肿瘤化疗患者保肝药物应用情况极为重要[6]。药物利用评价(drug utilization review,DUR)和药物利用评估(drug utilization evaluation,DUE)是临床评估用药合理性的常用方式[7-8]，但采用DUE联合DUR用于恶性肿瘤化疗患者保肝药物应用评估的系统性研究较少。本研究用DUR联合DUE模式对恶性肿瘤化疗患者保肝药物应用情况进行分析，并进行干预，探讨干预模式在规范肿瘤科恶性肿瘤化疗患者应用保肝药物中的作用，评价保肝药物的使用合理性及干预后的管理成效。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2019年1月—2020年12月的220例恶性肿瘤住院化疗、且应用保肝药物的患者为研究对象，患者均具有明确细胞或组织病理学诊断恶性肿瘤、具有全身化疗适应证、年龄≥18岁、预计生存期>3个月、化疗前患者所有肝功能指标在正常范围；排除发生肝脏损伤者，存在言语沟通障碍、精神系统疾病患者，排除放疗治疗期间同时采取其他治疗措施、恶性肿瘤病灶发生肝脏转移、病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病等所致肝功能障碍者。按照时间顺序将2019年1月—12月入院的110例患者作为对照组， 2020年1月—12月入院的110例患者为干预组，2组患者化疗方案均符合指南推荐。同一名患者因多次化疗重复住院，每一次出入院均视为1份病例。所有患者知情同意本研究。

1.2 研究方法

1.2.1建立DUE标准 参考保肝药物的说明书、《中华人民共和国临床用药须知》《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》《药物性肝损伤诊治指南(2017版)》《中国国家处方集》[9-12]建立保肝药物DUE标准，从遴选药物、使用指征、使用疗程、药物联用、用法用量、药物不良反应、肝功能情况对本研究使用的13种常用保肝药物(注射用门冬氨酸鸟氨酸、异甘草酸镁注射液、复方甘草酸单铵S氯化钠注射液、复方甘草酸苷片、复方甘草酸苷注射液、注射用还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱注射液、多烯磷脂酰胆碱胶囊、熊去氧胆酸胶囊、水飞蓟宾葡甲胺片、熊去氧胆酸片、甘草酸二铵肠溶胶囊、双环醇片)的使用情况进行评估。

1.2.2药物利用指数(drug utilization index，DUI) 采用世界卫生组织所推荐药品分类系统，依据来源、类别进行分类，以限定日剂量(defined daily dose, DDD)、用药频度(defined daily dose system，DDDs)及DUI为评价指标[9]，DDDs为总用药量与该药物DDD值的比值，DUI为DDDs与实际总用药天数的比值，DUI<1提示日处方剂量较常规用药剂量偏低、DUI>1则表明日处方剂量超出常规用药剂量。

1.2.3肝功能检查 以丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase, ALT)、谷草转氨酶 (aspartate aminotransferase, AST)、总胆红素(total bilirubin, TBIL)为指标评价2组患者肝功能。

1.2.4两组患者DUR及DUE 对照组采用回顾性方法分析患者住院期间保肝药物的DUR及DUE情况。干预组由临床药师根据DUE标准提前进行干预：(1)由专职临床药师定期查房，针对病人情况协助医师制定用药方案，根据药物性肝损害的风险确定是否需要预防性保肝用药，首选口服给药；(2)化疗后出现肝损伤的患者，根据损伤类型(如肝细胞型、胆汁淤积型、混合型等)选择适宜的保肝药物，尽量选择单药，不推荐2种以上保肝抗炎药物联合应用[11]，以提高保肝药物的有效性及合理性；(3)对医嘱进行严格的前置审方，从用药指征、联合用药、疗程、用法用量等方面进行审核，及时对不合理医嘱进行干预反馈及用药调整；(4)做好药学监护，对不良反应、肝功能的检测等方面进行监测。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

对照组男58例、女52例，年龄34～87岁，平均(66.38±18.39)岁。其中胃癌28例、肺癌18例、结直肠癌23例、乳腺癌15例、胰腺癌13例、肝癌13例；干预组男56、女54例，年龄33～86岁，平均(65.36±17.08)岁，其中胃癌30例、肺癌15例、结直肠癌22例、乳腺癌17例、胰腺癌14例及肝癌12例。两组患者化疗方案均符合指南推荐。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2.2 DUR

DUI<1或DUI>1提示用药剂量低于或高于常规用量。13种保肝药物中，回顾性分析对照组患者保肝药物使用情况，有3种药物DUI>1、8种药物DUI<1、2种药物DUI=1；而在干预组患者中，13种保肝药物使用时，有10种药物DUI=1、仅3种药物DUI<1。干预组DUR情况较对照组明显改善。见表1。

表1 两组恶性肿瘤患者DUR的DUI值比较Tab.1 Comparison of DUI of DUR between two groups

2.3 DUE

经临床药师干预后，干预组的预防用药率、治疗性用药率、单药使用率、遴选药物品种合理率及肝功能恢复情况与对照组相比均具有明显改善(P<0.05)。与对照组相比，干预组的联合用药情况、用法用量合理率、疗程合理率、药物不良反应发生率虽有所下降，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组恶性肿瘤患者的DUE符合率Tab.2 Coincidence rates of DUE between two groups

2.4 肝功能情况

对照组大部分患者使用保肝药物前并未发生肝功能异常，主要为预防用药，用药前后肝功能指标比较，差异无统计学意义；干预组患者保肝药物使用是根据化疗药物引起DILI的风险进行分级后、遴选适宜药物进行干预，或出现肝损伤后根据肝损伤的类型遴选药物进行对症治疗，故干预组患者血清ALT、AST及TBIL水平均较用药前明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组恶性肿瘤患者血清ALT、AST及TBIL水平Tab.3 The levels of serum ALT, AST, and TBIL between two

3 讨论

DUR在药物应用情况评估中较常用，但存在局限性。DUE 作为一种较新的临床药学工作模式和医疗质量持续改进方案，可以根据预设的标准来评估医院的用药模式，能及时发现不合理用药问题并通过临床药师进行干预，保障临床合理用药和经济性[13-14]，可以显著降低抗肿瘤药物肝损伤预防用药的用法用量错误率、适应证不适宜率以及联合用药不适宜率[15-17]。DUR联合DUE法可更全面地评价住院患者的用药情况，能及时发现用药不合理的现象，促进医院药品的合理使用[18-22]。

本研究显示，对照组DUR情况存在保肝药物的使用日剂量偏小或偏大，使用的疗程不足、超疗程使用等现象。出现上述情况可能原因：一是临床医师未能参照说明书的推荐用法用量，对药品的用法用量掌握不够；二是恶性肿瘤化疗患者的经济情况较差，导致使用的量不足或无法完成疗程；三是可能担心药物引起不良反应或已经出现不良反应、患者无法耐受导致使用量不足；四是预防用药时间过长。临床药师应用DUE及DUR进行指导干预后，干预组患者保肝药物DUI值多等于1，DUI值>1或<1的药物则仅为复方甘草酸苷注射液、注射用谷胱甘肽、双环醇片，表明临床药师干预后保肝药物的使用的DDD和DDDs值趋于合理。

本研究结果显示，对照组大部分患者使用保肝药物前并未发生肝功能异常，保肝药物基本以预防用药为主，遴选药物也存在不合理现象，多为注射剂型的抗炎类保肝药物；治疗用药时也存在不适宜现象，如患者转氨酶升高，宜选择解毒或降酶类或促进肝细胞修复的药物，却选择抗炎或利胆类；联合用药过程中也存在同种作用类型药物联用的情况。有研究认为，应针对引起 DILI 的药物品种、给药途径、发生时间等进行预防性保肝，一旦发生DILI，应尽量选用同类药中肝毒性较小的药物对症保肝治疗，并注意监测肝功能[23]。《药物性肝损伤诊治指南》中也明确提出，不推荐2种以上保肝抗炎药物联合应用，也不推荐预防性用药来减少药物性肝损伤的发生[11]。对于重度肝功能损伤患者，多项肝功能指标异常，或某一项指标严重异常(≥正常值上限5倍时)，伴或不伴INR≥1.5，同时伴或不伴严重黄疸，可以将不同作用机制的保肝药物联合使用[11]。临床药师对于干预组患者的保肝用药开展DUR及DUE模式干预，建议临床医师预防用药尽量选择单药，首选口服剂型，并根据患者化疗方案对肝脏的损伤风险进行分级，评估后进行药物的遴选；治疗用药可针对肝损伤类型选择单药或两联为主，经临床药师干预后，恶性肿瘤化疗患者保肝药物应用合理性得到改善。

本研究结果显示，对照组患者中，预防性使用保肝药物之后，患者的ALT、AST、TBIL情况基本正常或稍高于正常值，与化疗前相比无明显差异；化疗后出现ALT、AST或TBIL升高患者使用保肝药物治疗后复查肝功能情况也有改善；干预组患者根据化疗药物引起DILI的风险进行分级后予以预防性保肝药物，或在化疗后出现ALT、AST或TBIL异常时遴选适宜的保肝药物进行对症治疗后，再次复查肝功能明显改善，与干预前相比差异有统计学意义(P<0.05)。说明经过临床药物应用DUR及DUE模式对化疗患者保肝药物进行及时干预，充分发挥了临床药师的职责，积极进行合理用药宣教，利用HIS及前置审方系统对医嘱进行实时审核，及时发现并对不适宜医嘱进行干预，从而提高保肝药物的使用合理性，保障了较好的临床疗效。

综上所述，临床药师可以在DUR联合DUE工作模式中，对保肝药物的使用情况审查、监测，及时发现并处理相关问题，如预防或治疗用药情况，遴选药物、联合用药、用法用量及疗程是否适宜、监测药物不良反应、生化指标等，可更全面、准确的评估恶性肿瘤化疗患者保肝药物应用情况，指导临床个体化用药，对提高临床疗效及规范用药具有重要意义。