5 mg SGLT2抑制剂干预对使用他汀类调脂药冠心病患者血糖异常发生风险的影响

杨玉林，郝岩，王勇超，李健，张承英

1青岛大学附属医院心内科，山东 青岛 266000；2山东省慢性病医院人力资源部

相对于20世纪90年代，冠心病的病死率已大幅度下降，但在欧洲多数高收入国家，冠状动脉粥样硬化心脏病仍是患者致死的主要原因之一［1］。在中国，冠心病患者已高达1 100万，且冠心病的发生率和病死率仍保持上升趋势［2］。他汀类药物是冠状动脉粥样硬化心脏病治疗的基石，其可稳定斑块和减少微血栓的发生，并能降低心血管事件发生的风险［3］。冠心病患者常需长期服用他汀类药物以防心血管不良事件的发生，但他汀类药物的长期使用有降低胰岛素敏感性、引起空腹血糖升高甚至增加糖尿病发生的风险［4］。中国成人血脂异常防治指南明确指出，长期服用他汀类药物可增加新发糖尿病的风险，发生率为10%～12%［5］。SGLT2抑制剂是一种新型口服降糖药，不仅能降低血糖，而且可减轻患者体质量，减少胰岛素抵抗和改善胰岛β细胞功能［6］。SGLT2抑制剂干预是否可降低他汀类药物所致血糖异常的发生风险鲜有报道。2019年2月—2020年7月，我们将SGLT2抑制剂用于冠心病患者131例，取得较好效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2019年2月—2020年7月于青岛大学附属医院心内科住院行冠脉CTA或CAG或PCI术诊断为冠心病患者388例。纳入标准：①冠状动脉粥样硬化心脏病患者；②心功能Ⅱ～Ⅳ级（NYHA分级）；③规律服用他汀类药物者。排除标准：①空腹血糖受损、糖耐量异常及糖尿病患者；②未规律服用他汀类药物者；③有SGLT2抑制剂禁忌证者；④合并严重肝、肾等其他器官功能不全者。将患者随机分为对照组和SGLT2抑制剂组，对照组226例，其中34例失访；SGLT2抑制剂组162例，其中31例失访。患者均签署知情同意书，本研究经青岛大学附属医院医学伦理委员会批准（QYFYWZLL26346）。

1.2 治疗方法对照组常规治疗，包括抗血小版、调脂等治疗，具体为阿司匹林100 mg，每晚1次；氯吡格雷75 mg，每天1次，或替格瑞洛90 mg，每天2次；瑞舒伐他汀10 mg，每晚1次，或阿托伐他汀20 mg，每晚1次。SGLT2抑制剂组在对照组治疗基础上给予达格列净5 mg，每天1次，或恩格列净5 mg，每天1次，其中应用达格列净、恩格列净者分别为108、23例。

1.3 观察指标所有患者空腹时采集肘静脉血5 mL，送至我院生化实验室化验。随访3个月，对比两组治疗前后血清氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平；随访13个月，对照组复测糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、肾小球滤过率（eGFR）、心功能等指标，SGLT2抑制剂组停用达格列净4个月后，再复测以上指标。对比两组血糖异常、谷丙转氨酶（ALT）治疗前后差值、尿酸（UA）治疗前后差值、eGFR治疗前后差值、NT-proBNP治疗前后差值、左室射血分数（LVEF）治疗前后差值等。

1.4 糖代谢状态诊断标准空腹血糖受损、糖耐量异常及糖尿病诊断参考WHO 1999标准［7］。正常血糖：空腹血糖＜6.1 mmol/L且糖负荷后2 h血糖＜7.8 mmol/L；空腹血糖受损（IFG）：6.1 mmol/L≤空腹血糖＜7.0 mmol/L且糖负荷后2 h血糖＜7.8 mmol/L；糖 耐 量 异 常（IGT）：空 腹 血 糖＜7.0 mmol/L且7.8 mmol/L≤糖负荷后2 h血糖＜11.1 mmol/L；糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L且糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L；其中IFG和IGT统称为糖调节受损，也称糖尿病前期；血糖异常包括空腹血糖受损、糖耐量异常及糖尿病。

1.5 糖尿病诊断标准典型糖尿病症状加上随机血糖≥11.1 mmol/L或加上空腹血糖≥7.0 mmol/L或加上OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L或加上HbA1c≥6.5%，无糖尿病典型症状者，需改日复查确认；其中典型糖尿病症状包括烦渴多饮、多尿、多食、不明原因体重下降；随机血糖指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖，空腹状态指至少8 h不进食热量［8］。

1.6 统计学方法采用SPSS26.0统计软件。计量资料符合正态分布以±s表示，比较采用独立样本t检验，计数资料用例（%）表示，比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前一般资料比较两组吸烟史、饮酒史、糖尿病家族史、年龄、性别、BMI、FPG、2 hGP、HbA1c、TC、TG、LDL-C、ALT、UA、eGFR、LVEF比较差异无统计学意义（P均＞0.05），见表1。

表1 两组治疗前一般资料比较

2.2 随访13个月后，对照组192例中发生血糖异常12例（6.25%），SGLT2抑制剂组131例患者中发生血糖异常共1例（0.76%），两组血糖异常发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05），RR为0.122（95%CI：0.016～0.928）。两组谷丙氨酸转移酶治疗前后差值、尿酸治疗前后差值、eGFR治疗前后差值、NT-proBNP治疗前后差值、LVEF治疗前后差值比较差异无统计学意义（P均＞0.05），见表2。

表2 两组治疗后一般资料比较（±s）

表2 两组治疗后一般资料比较（±s）

一般资料谷丙转氨酶治疗前后差值（U/L）尿酸治疗前后差值（µmol/L）eGFR治疗前后差值（mL/min）NT-proBNP治疗前后差值（ng/L）LVEF治疗前后差值（%）对照组（n=192）-4.43±27.06-4.47±61.64-2.93±7.75-191.16±181.63 1.08±2.03 SGLT2抑制剂组（n=131）-2.04±12.82-15.03±31.69-2.15±4.94-200.11±173.33 1.34±3.28 t 1.061-1.804 1.102 0.447-0.784 P＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

2.3 SGLT2抑制剂对血清NT-proBNP水平的影响用药前对照组、SGLT2抑制剂组血清NT-proBNP水 平 分 别 为（289.79±175.66）、（282.14±167.33）ng/L，用药3个月后，两组血清NT-proBNP水平均降低，SGLT2抑制剂组下降更明显，对照组、SGLT2抑制剂组血清NT-proBNP下降水平分别为（68.22±58.18）、（114.81±91.54）ng/L。用药前两组血清NT-proBNP水平相比差异无统计学意义（P＞0.05），3个月后两组血清NT-proBNP下降水平比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶（HMG-CoA）抑制剂，通过降低低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯水平起到保护心血管系统的作用；其作为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）一级预防的主要用药之一，在急性冠状动脉综合征（ACS）急性期、远期应用中均可获益，具有抗炎、稳定斑块的效果，可降低冠状动脉疾病的死亡率、中风发生率和心肌梗死发生率［9］。但他汀类药物长期应用可能有降低胰岛素敏感性、增加胰岛素抵抗的风险，甚至有增加新发糖尿病的风险［10］。他汀类药物引起血糖异常的机制复杂，尚无确切结论，可能与胰岛素分泌减少、胰岛素抵抗、改变钙离子通道功能、抑制GLUT4、信号通路调节、氧化应激、遗传多态性、减少脂肪细胞分化及降低脂联素和瘦素水平等有关［11］。

糖尿病是由于胰岛素绝对或相对不足引起血糖异常升高的一种疾病，导致糖尿病的三个主要因素是肥胖、骨骼肌中的胰岛素抵抗和胰腺β细胞产生的胰岛素减少［12］。他汀类药物通过多种病理生理机制导致胰岛素抵抗的增加和胰岛细胞分泌胰岛素减少，进而促使血糖异常的发生。CARMENA等［5］认为，他汀类药物可使胰岛素分泌降低12%和胰岛素抵抗增加24.3%。早在2012年，FDA在他汀类药物标签中增加了其对糖尿病发生、血糖水平及HbA1c影响的信息［13］。他汀类药物可引起糖尿病的发生一直被临床一线医生和科研工作者广泛关注和高度重视。虽然他汀类药物有存在引起肌溶解、转氨酶升高、血糖升高等风险，但鉴于他汀药物在预防心血管疾病（CVD）事件方面获益远大于潜在的血糖异常风险，仍建议应用他汀类药物降脂治疗、预防心血管事件［14］。目前研究的主要关注点在他汀类药物引起的血糖异常，包括糖尿病、空腹血糖受损及糖耐量受损。随着胰岛功能的进一步下降和胰岛素抵抗的增加，其有在未来一段时间发展为糖尿病的可能。对糖尿病的早期干预可有效延缓心血管疾病进程。而目前他汀类药物引起血糖异常尚未引起广泛关注。

SGLT2抑制剂通过抑制钠-葡萄糖共同转运蛋白2活性，进而抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，起到降低血糖水平的效果［15］。随着对SGLT2抑制剂研究的深入，发现SGLT2抑制剂不仅能显著降低血糖，而且可减轻体质量，改善胰岛β细胞功能，同时其对心血管系统、肾脏均有保护作用［16］。2021年美国心脏病学会（ACC）和加拿大心血管协会（CCS）共识均将SGLT2抑制剂作为射血分数降低性心衰（HFrEF）治疗基石的一部分［17］。2021年ESC急慢性心力衰竭诊断与治疗指南将SGLT2抑制剂（达格列净、恩格列净）作为继肾上腺-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂（MRA）的三联用药后的又一GDMT用药，心衰基石药物从原来的“金三角”更新为“新四联”。这为SGLT2抑制剂干预实现降低他汀类药物所致血糖异常的风险提供了理论支持。本研究发现，随访13个月，对照组192例患者中发生血糖异常12例（6.25%），其中空腹血糖受损、糖耐量异常及糖尿病分别为7、4、1例；SGLT2组131例患者中发生血糖异常共1例（0.76%），其为糖耐量异常患者；两组血糖异常发生率相比差异有统计学意义；RR为0.122（95%CI：0.016～0.928），表明SGLT2抑制剂的应用可降低他汀类药物所致血糖异常发生的风险，且起保护因素作用。期间SGLT2抑制剂组停用SGLT2抑制剂4个月后再给予复测相关指标，为排除SGLT2抑制剂本身降糖作用对观察指标的影响。随访13个月，两组谷丙氨酸转移酶治疗前后差值、eGFR治疗前后差值、NT-proBNP治疗前后差值、LVEF治疗前后差值比较差异无统计学意义。说明5 mg SGLT2抑制剂的使用可降低他汀类药物所致血糖异常发生的风险，且不会加重心脏、肝脏及肾脏负担。同时观察到用药3个月后，对比两组患者血清NT-proBNP下降水平，差异有统计学意义，表明SGLT2抑制剂的应用可使血清NT-proBNP水平降低更明显、更快；但5 mg SGLT2抑制剂降低他汀类药物所致血糖异常具体机制尚不明确，机制可能为SGLT2抑制剂本身降糖作用使胰岛细胞得到休息及增加外周组织对胰岛素的敏感性，从而起到改善患者胰岛β细胞功能，进而实现减少他汀所致血糖异常的发生。SGLT2抑制剂亦可能是通过促使胰岛β细胞增生、降低胰岛素抵抗对胰岛细胞起到保护作用［6］。可能是以上一个或两个以上因素起作用，进而降低血糖异常的发生风险。

综上所述，5 mg SGLT2抑制剂的应用可降低他汀类药物所致血糖异常发生的风险，同时可使血清NT-proBNP水平下降更快、更明显，且不会加重心脏、肝脏及肾脏负担。