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维持性血液透析患者血清ADAMTS13、Sema3A水平与主要不良心血管事件发生的关系

2022-12-23高菊范英姿欧小琳

山东医药 2022年34期
关键词:内皮细胞内皮炎症

高菊,范英姿,欧小琳

1盘锦辽油宝石花医院肾内科,辽宁 盘锦 124010;2辽宁省人民医院重症医学科;3盘锦辽油宝石花医院内科

维持性血液透析(MHD)是终末期肾病(ESRD)患者重要的肾脏代替治疗方法。尽管近年来随着血液透析技术的进步,MHD患者生存期明显延长,但急性和远期并发症仍居高不下[1]。研究表明,约50%的透析ESRD患者死于心血管事件[2]。炎症、血管内皮损伤等导致的动脉粥样硬化(AS)是MHD患者心血管事件发生的主要原因[3]。含1型血小板结合蛋白基序的去整合素金属蛋白酶13(ADAMTS13)是一种金属蛋白酶,能通过裂解活跃的超大血管性血友病因子(vWF)下调炎症和抑制AS[4]。研究报道,血清ADAMTS13水平降低与心肌梗死介入术后心血管事件发生有关[5]。信号素3A(Sema3A)是一种轴突导向分子,能通过影响血管内皮功能和炎症参与AS进展[6]。研究报道,血清Sema3A水平降低与高血压患者颈动脉粥样硬化和增厚有关[7]。目前,血清ADAMTS13、Sema3A水平与MHD患者主要不良心血管事件(MACE)发生的关系尚不清楚。我们通过检测MHD患者血清ADAMTS13、Sema3A水平,分析二者与MACE发生的关系,以期为早期防治MACE提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2019年1月—2021年2月盘锦辽油宝石花医院肾内科收治的157例接受MHD患者,其中男87例、女70例,年龄37~87(60.31±8.12)岁;体质量指数(BMI)17.1~28.3(23.58±2.49)kg/m2;原发疾病:高血压肾病69例、糖尿病肾病48例、肾小球肾炎32例、其他18例;血管通路类型:动静脉内瘘110例、中心静脉置管37例、其他10例。纳入标准:①符合《慢性肾脏病筛查诊断及防治指南》[8]ESRD诊断标准;②具备血液透析指征;③自体血管动静脉内痿;④规律透析时间≥3个月;⑤患者及家属知情并签署同意书。排除标准:①中心静脉临时置管、人工血管动静脉内瘘等其他血管通路;②透析心血管疾病;③近期手术、创伤、感染或使用激素、免疫抑制剂;④恶性肿瘤;⑤合并结核、恶性肿瘤等消耗性疾病或甲亢、肾上腺疾病等代谢性疾病;⑥年龄<18岁;⑦造血、免疫和神经系统损害;⑧临床资料不全;⑨不能接受随访。本研究经盘锦辽油宝石花医院伦理委员会批准(KYL2021040)。

1.2 资料收集收集患者入组时资料,包括性别、年龄、BMI、原发疾病以及血液生化指标:血脂四项[总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]、血钙、血磷、甲状旁腺素(PTH)、血肌酐、血尿素氮。

1.3 血清ADAMTS13、Sema3A检测收集患者入院后次日清晨空腹静脉血5 mL,3 000 r/min离心15 min(离心半径10 cm),分离血清,保存于-80℃冰箱中待检。采用酶联免疫吸附法(武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司,编号:E-EL-H0263c、E-ELH1274c)检测血清ADAMTS13、Sema3A。

1.4 随访所有患者通过电话或门诊随访1年,记录心律失常、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭等MACE发生情况。根据是否发生MACE分为MACE组和无MACE组。

1.5 统计学方法采用SPSS28.0统计软件。计量资料符合正态分布以±s表示,比较采用t检验;偏态分布以M(P25,P75)表示,比较采用U检验。计数资料以例(%)表示,比较采用χ2检验。多因素Logistic回归分析影响MHD患者MACE发生的因素。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清ADAMTS13、Sema3A水平对MHD患者MACE发生的预测价值,曲线下面积(AUC)比较采用Hanley&Mc-Neil检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MACE组与无MACE组基础资料比较随访1年,157例MHD患者共出现MACE 55例。MACE组年龄大于无MACE组,BMI低于无MACE组,三酰甘油、LDL-C、PTH水平高于无MACE组(P均<0.05),两组性别、原发疾病、总胆固醇、HDL-C、血钙、血磷、血肌酐、血尿素氮水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 MACE组与无MACE组基础资料比较

2.2 MACE组与非MACE组血清ADAMTS13、Sema3A水平比较MACE组与非MACE组血清ADAMTS13水平分别为(1 011.57±109.99)、(1 133.72±120.47)ng/mL,血清Sema3A水平分别为(112.27±41.41)、(157.48±34.88)ng/mL,MACE组血清ADAMTS13、Sema3A水 平 低 于 非MACE组(P均<0.05)。

2.3 MHD患者发生MACE的多因素Logistic回归分析以年龄、BMI、三酰甘油、LDL-C、PTH、ADAMTS13、Sema3A为自变量,是否发生MACE(赋值:是为“1”,否为“0”)为因变量,建立多因素Logistic回归模型。结果显示,BMI、ADAMTS13、Sema3A为MHD患者发生MACE的独立保护因素(P均<0.05),LDL-C、PTH为其独立危险因素(P均<0.05)。见表2。

表2 MHD患者MACE发生的多因素Logistic回归分析

2.4 血清ADAMTS13、Sema3A水平对MHD患者发生MACE的预测价值ROC曲线分析显示,血清ADAMTS13、Sema3A水平联合预测MHD患者发生MACE的AUC大于二者单独预测(Z分别为2.298、2.582,P均<0.05)。见表3。

表3 血清ADAMTS13、Sema3A水平单独与联合预测MHD患者MACE发生的价值

3 讨论

慢性肾脏病是世界范围内的公共卫生问题,近年来,随着人民生活水平的提高,高血压和糖尿病、高血脂等代谢性疾病越来越普遍,由此导致的慢性肾脏病越来越多。全球疾病负担调查结果显示,2017年慢性肾脏病导致全球120万人死亡,预计到2040年 将 增 至220万 人[9]。慢 性 肾 脏 病 进 展 为ESRD仅能依赖昂贵的肾移植或透析维系生命。MHD是指通过血液或腹膜透析延长ESRD患者生命的过渡方法,但相比正常人群,MHD患者MACE的发生风险却显著增加,严重影响MHD患者生存质量和生存率[10]。

AS是MACE的主要原因,血管内皮功能障碍是AS的始动环节,炎症反应贯穿AS始终。研究表明,MHD患者在早期即存在微炎症反应和血管内皮功能障碍,随着MHD时间延长,AS导致的MACE风险增加[3,11]。vWF是一种主要由内皮细胞分泌的多聚体糖蛋白,储存在内皮细胞特有的分泌囊泡中,在内皮细胞受到损伤或刺激下大量分泌,其介导的血小板初始黏附是炎症反应发生的初始阶段[12]。研究表明,多聚体vWF介导的白细胞黏附参与AS过程中的炎症反应和内皮功能障碍[4]。ADAMTS13是一种主要由肝星状细胞分泌的蛋白酶,其主要功能是结合血浆中多聚体vWF的cub结构域,将多聚体vWF裂解为小分子肽段,抑制或减少vWF的作用功能,因此,ADAMTS13又被称为vWF裂解蛋白酶[12]。研究表明,ADAMTS13能通过裂解vWF抑制炎症反应,减少血管内皮功能障碍,进而抑制AS发生、发展,而敲除ADAMTS13基因会增强vWF介导的炎症反应和内皮功能障碍[13]。本研究结果显示,血清ADAMTS13水平是MHD患者MACE的独立保护因素,说明ADAMTS13水平参与MHD患者MACE发生。分析原因是发生MACE的患者炎症反应更严重,刺激血管内皮细胞大量分泌vWF,导致ADAMTS13被大量消耗,同时炎症亦能影响肝脏微循环,降低肝脏中ADAMTS13合成。而随着ADAMTS13减少,裂解血浆中多聚体vWF减少,会增强vWF介导的炎症反应和内皮功能障碍,促进AS发生、发展,增加MACE风险[14]。近期一项临床研究显示,透析患者ADAMTS13活性明显降低,且ADAMTS13活性的最低四分位数透析患者死亡风险增加1.3倍[15]。

信号素是一类由磷脂酰肌醇锚定的信号素组成的家族,Sema3A主要由上皮细胞分泌,其胞外的Sema结构域能结合丛蛋白的胞外Sema区,促进信号转导[6]。实验表明,足细胞分泌的Sema3A能通过与丛蛋白相互作用,导致足细胞足突发育延迟、肾小球内皮细胞凋亡,是糖尿病肾病、高血压肾病、急性肾损伤的重要原因,抑制Sema3A表达能改善肾损害[16],但关于Sema3A与MHD患者MACE的关系尚无研究报道。本研究结果显示,MACE组血清Sema3A水平明显降低,是MHD患者发生MACE的影响因素,说明Sema3A水平降低参与MHD患者MACE发生,这与既往研究报道的Sema3A参与肾脏损害结果不一致[16]。研究表明,血管内皮细胞分泌的Sema3A在受到血液震荡流剪切力影响后下调,可导致白细胞向受损血管内皮下黏附和迁移,参与AS进展,提示Sema3A降低可导致炎症和内皮损害[17]。

血管平滑肌细胞(VSMC)表型转换、增殖、迁移是AS的一个重要病理过程,慢性肾脏病高钙、高磷、炎症缓解下能导致VSMC由收缩表型转化为合成表型,促进AS发生[18-19]。实验研究显示,Sema3A在小鼠和人类动脉粥样硬化斑中的VSMC中表达下调,上调Sema3A表达能抑制VSMC增殖和迁移,进而抑制AS进展[20]。因此笔者推测,可能与不同细胞分泌Sema3A和Sema3A在不同水平发挥不同作用有关。在慢性肾脏病初期,足细胞结构尚完整,其大量分泌的Sema3A提高了体内Sema3A总浓度,参与肾脏损害;但进展至ESRD后足细胞严重损害或丢失,不能分泌Sema3A或分泌减少,Sema3A又发挥抑制AS作用。研究表明,Sema3A在免疫反应阶段均是一种有效的免疫调节剂,正常状态下Sema3A能通过抑制T细胞和B细胞抑制自身免疫性疾病发生,但在其过度表达时又能促进自身免疫疾病发生[21]。上述研究均提示,Sema3A可能在不同水平下发挥不同作用,但需进一步证实。本研究结果显示,BMI、LDL-C、PTH是MHD患者发生MACE的独立影响因素,BMI降低反映MHD患者营养不良,营养不良能通过微炎症参与AS进展[11]。LDL-C在内皮下聚集是构成的AS的必要条件,PTH能通过引起心肌钙化和硬化营养不良参与心血管疾病发生。本研究ROC曲线分析显示,血清ADAMTS13、Sema3A水平单独与联合预测MHD患者发生MACE的AUC分别为0.789、0.795、0.863,二者联合预测的AUC增加,说明血清ADAMTS13、Sema3A水平均可作为MHD患者发生MACE的辅助预测指标,且联合检测能提高辅助预测的价值。

综上所述,MHD患者血清ADAMTS13、Sema3A水平降低与MACE发生密切相关,可作为MHD患者发生MACE的辅助预测指标。但本研究结果尚需多中心大样本研究证实,并需进一步分析ADAMTS13、Sema3A参与MHD患者MACE的机制。

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