维生素与老年人衰弱的相关性研究进展

王玉婷，张召锋

(北京大学公共卫生学院营养与食品卫生学系/北京市重点实验室食品安全毒理学研究与评价实验室，北京 100191)

衰弱是老年人常见的涉及多个生理系统衰退的病理生理改变，目前认为影响衰弱的因素包括社会人口学特征、营养、遗传、认知和心理等。营养作为一种易改变、可干预的方式备受关注[1]。多项研究表明，维生素与衰弱有密切关系，但目前尚未确切其影响机制，本文就维生素与老年人衰弱的关系及可能的影响机制进行综述。

1 衰弱

1.1 衰弱的定义与现状

目前关于衰弱的概念尚未有明确的共识[2]。衰弱的概念最早出现在1968年，O′Brien等[3]提出，衰弱是指老年人对负性事件做出的过度或不恰当的反应。Fried等在2001年开展的一项社区老年人心血管健康研究中，认为老年人表现出5种生理缺陷中的3种或3种以上即为衰弱，这5种生理缺陷分别为肌肉无力、步速缓慢、无意的体重减轻、疲惫和体力活动不足。目前最被广泛接受的定义是2004年由美国老年学会结合Fried等的研究提出的，它认为衰弱是一种老年人生理储备减少和抗应激能力减退的非特异性状态，由神经肌肉、内分泌、代谢及免疫等多系统病理生理改变的累积造成，并会增加老年人发生负性事件的风险[4]。

受不同国家和地区衰弱的诊断标准及当地社会经济因素的影响，衰弱的患病率也有所不同。一项涉及10个不同欧洲国家的研究中，50～65岁非住院受试者的衰弱患病率为4.1%，65岁及以上受试者的衰弱患病率为17%[5]。Colard等[6]报告的衰弱患病率在不同社区老年人中介于4.0%～59.1%之间，衰弱和衰弱前期的总体加权患病率分别达到了10.7%和41.6%。中国一项慢性病前瞻性队列研究发现，50～64岁和65岁及以上人群的衰弱率分别达到3.5%和8.9%，女性的衰弱指数均值和衰弱率均高于男性[7]。

1.2 衰弱的不良结局

衰弱可能带来的不良结局有以下几种情况。(1)跌倒：指无意图的身体失去平衡而摔倒，在一项纳入了102 130名社区老年人和33 503名经历过跌倒的老年人的荟萃分析中发现，与健康老年人相比，衰弱的老年人跌倒的风险最大，其次是衰弱前期[8]。原因是衰弱会导致肌少症，引起肌力下降和平衡感觉障碍，增加跌倒风险。(2)失能：指难以或不能执行日常基本活动，衰弱甚至衰弱前期均会增加老年人失能的风险，其中体重下降、步速减慢、乏力是失能的危险因素[9]。(3)老年人共病增加：衰弱可能增加多种老年慢性疾病的患病率，如阿尔兹海默病、糖尿病等，衰弱也被认为是阿尔兹海默症的重要预测因子[10]。(4)住院风险：研究发现与非住院老年人群相比，住院的老年人出现衰弱的可能性更大，同时衰弱也是是老年人住院时间增加的重要原因[11]。(5)疼痛：Blyth等[12]在2008年的一项队列研究中首次证明衰弱与侵袭性疼痛相关。此后有多项研究表明疼痛与衰弱程度呈正相关。(6)致死风险增加：Junning Fan等[7]构建了一种基于28种疾病或缺陷的衰弱指数，发现衰弱指数每增加0.1个单位，全因死亡风险增加68%(HR=1.68，95%CI：1.66～1.71)。

1.3 衰弱的危险因素

衰弱的危险因素涉及多个方面，遗传因素、增龄、经济条件差、教育程度低、营养不良、焦虑和抑郁、睡眠障碍、多病共存、多重用药、不良的生活方式等均可增加衰弱的风险[13]。其中营养不良在老年人衰弱的发生发展过程中具有重要作用，如营养过剩及能量、蛋白质、微量元素摄入不足均可能增加衰弱风险[14]，而高水平或合理的营养摄入可降低衰弱风险[15]。微量营养素如维生素等的摄入不足在老年群体中常常被忽视，导致老年群体中维生素缺乏症普遍存在[1]。果蔬中富含维生素等微量元素，然而我国老年人的果蔬摄入情况并不理想。数据显示，69.4%的老年人蔬菜摄入量未达到推荐范围的下限，即300～500 g/d，95.2%的老年人水果摄入量未达到推荐范围的下限，即200～350 g/d[16]。果蔬摄入的不足是我国老年人维生素缺乏的主要原因，这也导致了老年人衰弱风险的增高。

2 维生素与老年人衰弱的关系

2.1 维生素B12与老年人衰弱的关系

Esra等[17]发现，维生素B12缺乏症患者的肌肉减少和动力减少发生率均高于无维生素B12缺乏症患者，而肌肉减少症和动力减少症与反复跌倒、行动受限、抑郁、衰弱和死亡率增加是相关的。一项韩国社区老年人的横断面研究发现，未经调整的模型中维生素B12摄入不足组的衰弱情况非常普遍，但在对人口统计学数据和共病进行充分调整后，这种相关性会减弱。研究者认为，低摄入量的维生素B12会增加衰弱的发生率并影响身体表现，但在考虑混杂因素时，相关性的减弱说明衰弱是由多个因素而不是一个因素引起的，而维生素B12是这些因素之一[18]。另外，有学者认为，维生素B12与衰弱是互相影响的关系。在一项新加坡的纵向老龄化研究中，研究者通过测定衰弱人群血清中维生素B12缺乏的标记物甲基丙二酸的水平，证实了衰弱会导致固有的维生素B12缺乏症。衰弱人群的维生素B12缺乏可以通过与年龄相关的肠道和肾脏重吸收的损害，独立于营养摄入而发生[19]。

2.2 维生素C与老年人衰弱的关系

关于维生素C和衰弱相关性的研究主要体现在维生素C摄入量与衰弱的表现之一肌肉减少症的联系上。在一项欧洲中老年癌症和营养的前瞻性调查，研究发现，饮食和循环中的维生素C与中老年男性和女性的骨骼肌质量呈正相关。通过提倡富含水果和蔬菜的饮食，增加维生素C摄取量，有助于减少与年龄相关的骨骼肌损失，进而预防或减缓衰弱的发生[20]。

2.3 维生素D与老年人衰弱的关系

目前关于维生素D和衰弱相关性的研究相对较多且更为明确。在一项关于澳大利亚老年人血清维生素D水平与衰弱相关性的研究中发现维生素D与衰弱及衰弱表型，常见如步速缓慢、虚弱、低体力活动、疲乏等独立相关[21]。Tajar[22]和Shardell等[23]的研究结果也分别证实了上述关系。此外，在一项前瞻性研究中发现维生素D摄入水平低于50 nmol/L的老年女性在未来4.5年中相对于其他较高维生素D水平的老年女性有更大的风险发展为衰弱[24]。

2.4 维生素E与老年人衰弱的关系

在一项纳入了827名老年人的流行病学研究发现，经年龄和性别调整后，维生素E水平从非衰弱组到衰弱组呈逐渐下降的趋势。在调整了多种潜在混杂因素的Logistic模型中，维生素E含量最高三分位数的受试者与最低三分位数的受试者相比，衰弱风险更低[25]。Arpita等[26]在对参加了澳大利亚男性健康与老龄化项目的794名老年男性的研究中发现，维生素E摄入量每减少1 mg，衰弱的风险增加8%。此外有学者发现，血浆中高维生素E水平人群和长期稳定的维生素E摄入人群有相对较好的认知功能[11],这也说明了适量维生素的补充对衰弱患者是有一定益处的。

2.5 维生素K与老年人衰弱的关系

关于维生素K与老年人衰弱关系的研究相对较少。在一项长达13年的阿姆斯特丹纵向老龄化的研究中，研究者通过测定血浆中非磷酸化-未羧化基质Gla蛋白(dp-ucMGP)反映体内维生素K状态，发现低维生素K状态与高衰弱指数评分相关。研究认为这是由于低维生素K状态增加了血管钙化和心血管疾病的风险，进而增加了老年人的衰弱程度[27]。

2.6 复合维生素与老年人衰弱的关系

在一项对来自西班牙的对1 643名社区老年人健康状况的跟踪调查发现，维生素B6、C、E和叶酸的摄入量越少，身体衰弱的风险越高[28]。Benedetta等[29]研究也发现，维生素C、D、E摄入不足与衰弱具有显著的独立相关性。反之，也有研究证明衰弱者更易发生维生素缺乏症。Elisabete Michelon等[30]对754名70～80岁女性进行横断面研究发现，衰弱者维生素缺乏症的患病率高于衰弱前期及非衰弱者。在衰弱状态下，维生素B12、D、E缺乏的趋势是显著的。

3维生素影响老年人衰弱的机制

3.1 维生素B12影响衰弱的机制

衰弱涉及多系统的病理生理改变，目前关于维生素影响老年人衰弱的机制尚未确切。有学者认为线粒体功能下降和DNA损伤会导致机体多系统的衰退。体内一碳转移途径的失调会引发线粒体功能障碍，进而触发炎症反应的激活，并增加氧化应激，最终导致DNA损伤，而这条途径依赖于维生素B12以提高运输效率[31]，故推测维生素B12可能通过影响一碳转移途径进而影响衰弱。

3.2 维生素C、E影响衰弱的机制

关于维生素C和维生素E影响衰弱的机制主要关注点在于它们的抗氧化性。维生素C可降低循环中炎性细胞因子的浓度，减少对肌肉的氧化损伤，维生素E是细胞膜内重要的抗氧化物和膜稳定剂。研究发现，衰弱和衰弱前期可能与体内较高的氧化应激状态和较低的抗氧化参数(维生素C、维生素E、β-生育酚等)相关[32]。目前具体机制尚不明确，未来仍需进一步研究。此外，维生素C影响衰弱的机制可能与骨骼肌生理相关。维生素C在骨骼肌生理中的作用机制包括肉碱和胶原的合成，可以防止骨骼肌随年龄增长而丧失[20]。

3.3 维生素D影响衰弱的机制

现阶段认为，维生素D影响老年人衰弱的机制体现在3个方面：(1)肌肉功能：肌肉功能的下降是衰弱的主要表型之一。当体内处于低维生素D状态时，肌肉增殖及收缩均会受到影响。具体机制可能为维生素D通过与肌肉细胞内的维生素D受体(VDR)结合，引起肌纤维的增殖分化，促进相关蛋白质的合成[33]。(2)身体活动能力：握力、步速可以用来评估身体功能，而低水平维生素D与握力、步速等衰弱表型显著相关。从分子学上可以解释为与维生素D结合进而发挥生理作用的VDR广泛分布在小脑、肌肉组织中，起到影响步态、调节肌肉力量和收缩的作用[34]。(3)慢性疾病：共患病增加可以促进衰弱的发展。研究发现，体内低维生素D状态是多种慢性疾病的危险因素之一，如认知功能障碍、抑郁、焦虑、高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等[35]。

3.4 维生素K影响衰弱的机制

维生素K在维生素K依赖蛋白的羧化过程中起辅助因子的作用。骨钙素是骨基质中一种依赖维生素K的蛋白质，对钙离子有很高的亲和力，参与骨基质的合成和调节。低水平的维生素K在骨骼中产生较低的钙结合力，而在血管壁中产生更多的钙沉积，这可能导致骨量丢失和血管僵硬。因此，低维生素K状态增加了血管钙化和心血管疾病的风险。研究发现，衰弱人群更易发生血管钙化，此外，有心血管疾病的患者有更大的衰弱风险[27]。因此低维生素K状态增加了老年人的衰弱风险是合理的。

综上所述，维生素摄入不足的情况在老年人群中较常见，血清中多种维生素的低水平均与老年人衰弱或衰弱表型有相关性，这导致衰弱在老年人群中普遍存在。为进一步提高老年人生活质量，积极预防衰弱，促进健康老龄化，需提倡科学饮食、合理饮食并及时纠正维生素缺乏状态。对于严重缺乏维生素的老年人，还需在专业人士的帮助下使用维生素补充剂。同时应积极在老年人群中普及相关知识，提高营养素养，推动老年群体重视合理的营养摄入。目前关于维生素影响衰弱的机制并不完全明确，未来仍需大量研究以进一步阐明。