循环肿瘤细胞在结直肠癌转移复发检测中的意义

马 骏，张 腾，兰超智，陈 龙，梁 媛

（1. 柳州市人民医院，广西 柳州 545006 ；2. 柳州市妇幼保健院， 广西 柳州 545000）

尽管结直肠癌(CRC) 的治疗取得了重大进展，但它仍然是男性和女性中癌症相关死亡的第三大常见原因[1]。结直肠癌相关死亡率的主要原因是转移到肝脏，约占死亡人数的70%。大多数原发性肿瘤可通过手术切除。然而，35% 至45% 的患者( Ⅱ期和Ⅲ期) 可能在手术后5 年内复发（最常见的是远处转移）[2-5]。肿瘤细胞很有可能是在术前或者术中就出现了扩散，从而导致了肿瘤术后的复发[6]。研究表明，循环肿瘤细胞（CTC）的检测可以为早期诊断结直肠癌的复发转移提供有力的证据。本文对CTC 检测在结直肠癌复发转移方面的作用进行综述。

1 CTC

Ashworth 教授于1869 年首次描述了CTC，他在一名转移性癌症患者的血液中观察到“一些细胞”，其外观类似于原发性肿瘤中的肿瘤细胞[7]。CTC 是外周血中罕见的恶性细胞，主要指循环中来自原发性肿瘤或转移部位的肿瘤细胞[8-9]。尽管CTC 源自原发性肿瘤，但它们与原发性肿瘤细胞不同，其具有帮助它们脱离原发性肿瘤并促进血管内进入血流的上皮间质转化（EMT）过渡特性，在CTC 簇中传播以增加转移潜力，并表现出增强其启动转移能力的干性特征[10]。故而部分CTC 能够躲避机体的免疫杀伤，然后随着血液的播散在其他部位形成新的转移灶，因而与肿瘤的转移和复发密切相关。而由于CTC 源自原发性肿瘤，具有很高的肿瘤特异性，又是“液体活检”可检测到的[11]，因此通过外周血中的CTC 进行早期结直肠癌肿瘤复发转移的检查，相对无创，临床应用价值较高。

2 检测CTC 对结直肠癌复发转移的意义

复发和远处转移是结直肠癌患者根治术后的主要死亡原因，约20%( Ⅰ期和Ⅱ期) 和30%( Ⅲ期) 的结直肠癌患者在术后5 年内复发[12]。因此，结直肠癌治疗的关键是找到能早期发现疾病并可监测疾病进展的方法[13]。Bork U、Aceto N 等研究强调了CTC 作为转移前体的重要性[14-15]。目前，通过影像学和肿瘤标志物等的检查，难以发现早期发生复发转移的结直肠癌，而依赖外周血中的CTC，则对早期发现结直肠癌复发转移具有很高的临床应用价值。

2.1 CTC 可以作为结直肠癌的一个独立预后因素

结直肠癌患者血液中CTC 的存在可以作为已经存在的微转移的替代标志物，但在术前分期中难以检测到。这些CTC 具有很高的预后价值，独立于已经建立的标准，如肿瘤分期（包括淋巴结受累性）[16-17]。而Lahiri等[18]使用CellSearch ™识别结直肠癌的进一步相关研究表明，每7.5mL 血液中有＞5CTC 的结直肠癌患者其预后较差，在一年内发生转移的风险较＜5CTC 的结直肠癌患者高8 倍。另一项研究表明，CTC 计数与结直肠癌的进展具有显著的相关性[19]。这表明，CTC可作为早期复发风险高的非转移性结直肠癌患者的独立预后标志物[20]，也意味着CTC 可以分析肿瘤在结直肠癌进展的每个阶段的转移潜力。Wang L 等[21]的研究发现，CTC 可能是晚期结直肠癌患者化疗过程中PFS 和OS 的独立影响因素。

2.2 CTC 可以为结直肠癌的预后提供更多的信息

迄今为止，癌胚抗原(CEA)和碳水化合物抗原(CA 19.9) 是最受认可的结直肠癌特异性抗原[22]。然而这两种生物标志物在结直肠癌检测中均无效，因为不同阶段的浓度范围重叠/ 紧密接近[23]。有报道称，在620 例患者里面，有438 例为腺瘤性息肉或结直肠癌患者，行CTC 检测发现，有111 例（25%）为癌前病变，327 例（75%）为结直肠癌，即CTC 检出癌前病变的灵敏度为76.6%、特异度为97.3% ；检出结直肠癌的灵敏度为86.9%、特异度为97.3% ；检出癌前病变和结直肠癌的准确率达88.0%[24]。提示CTC 检测对于早期结直肠癌的诊断是有较高应用价值的。Aggarwal等[25]发现，在所有患者CEA 水平≥50ng/mL 时，低CTC 数量患者( ＜3CTC，n=70) 比那些高CTC 数量患者( ≥3CTC，n=50) 拥有更长的生存时间（17.5 个月和12.1 个月）。在所有CEA 水平＜50ng/mL 的患者中，CTC 数量的升高与较低的生存率相关。另有研究表明，联合CTC 数量和CEA 水平可以提高结直肠癌患者预后判断的准确性[26]，为结直肠癌预后的判断提供更为有力的依据。

3 结语和展望

肿瘤的复发和转移是结直肠癌患者死亡的主要原因。而如何通过CTC 检测去有效判断结直肠癌肿瘤是否转移及复发是十分关键的，因为目前暂时没有哪项研究表明术前术后CTC 数量哪个能提供更可靠的预后信息。所以我们迫切需要的是一种理想的能够通过CTC 数目在早期对结直肠癌患者复发转移进行准确评估的指标，从而实现早发现早治疗的目标。而目前CTC 检测的研究进展迅速，相信随着科技的进步，研究的深入，会出现新的技术及判断方法，为结直肠癌转移复发提供更为重要的预测依据。