食管上段胃黏膜异位症的研究现状

钟伟志 杨军强

食管上段胃黏膜异位（heterotopic gastric mucosa of upper esophagus，HGMUE）是指食管上段出现的局部橘红色岛状黏膜，病理上证实为鳞状上皮被柱状上皮取代，内镜白光见该处异位黏膜为边界基本清晰的岛状或片状红斑样改变，可单一或多发[1]。HGMUE多见于食管颈段，故也被称入口补片或食管入口斑（cervical inlet patch，CIP）。王迎伟等[2]报道HGMUE大部分患者并无症状，少数现反流、烧心等，HGMUE泌酸功能为出现症状主因。

1 HGMUE的流行病学研究

Ciocalteu等[3]报道HGMPE的流行率在1%～18%，检出率的差异可能与内镜操作者对该病的重视程度有关。此外，由于HGMUE病灶位置较高，食管上括约肌频繁收缩，非全麻患者咽喉部反应大，退镜到此处停留困难、取活检困难，是影响HGMUE检出率的重要因素。当操作者提高关注度，缓慢退镜，采取对比成像功能如窄带成像技术（NBI），尽量选择全麻状态检查，检出率可提高6倍左右。目前认为HGMUE的发病率与患者性别、年龄无明显相关性，以往大多数人认为HGMUE是没有临床意义的，部分医生甚至选择主动漏报。但越来越多的研究表明，对HGMUE进行研究，是很有意义的，包括其形成机制、临床症状、并发症及其危险因素、病理类型、幽门螺杆菌感染的作用和与恶性转化相关的因素，还有存在很多未知的领域等待学者们去探索研究。

2 HGMUE的发病机制

目前HGMUE的发病机制尚未明确，其起源理论主要分为3种。

2.1 先天性发育异常

Rusu等[4]研究发现，胚胎期胚芽发育40～130 mm时段，为食管纤毛柱状上皮发育并被复层鳞状上皮替换的过程，如替换不充分（常发生于最后替换的是颈段食管部分），就形成残存的柱状片状、岛状独特改变，直至婴儿出生，甚至终生伴随。王书桥[5]对HGMUE进行的病理分析中，认同HGMUE为胚胎期食管复层鳞状上皮发育不全所致，HGMUE含有内分泌细胞，对胰高血糖素等具有免疫反应性，胰高血糖素细胞只存在于胚胎早期的胃中，胚胎发育后消失。因此推测HGMUE黏膜来源于胚胎胃黏膜。

2.2 柱状上皮化生

王振翔等[6]在报道中认为残留的多能干细胞增殖，以及食管上段鳞状上皮受感染、理化刺激、反流等刺激影响化生为柱状上皮，因此而致HGMUE发病。

2.3 “混杂学说”

此观点认为由于食管黏膜创伤、反流、感染使鳞状上皮丧失后，固有层中存在先天性异常的异位胃黏膜，向表面生长覆盖替代损伤面而产生柱状上皮。

3 HGMUE的临床表现

以往观察研究大部分HGMUE未合并其他并发症的患者是无明显症状的。但近年来由HGMUE导致的临床症状和并发症越来越受到关注。Yamada等[7]观察99例HGMUE患者，发现21例（21%）有症状。熊鑫等[8]通过对检出HGMUE的375例患者进行研究发现，37.06%的HGMUE患者无合并症，合并症则多为酸相关性疾病。吴瑞暖等[9]对96例HGMUE患者的分型与症状进行研究，发现烧心、声嘶、癔球症等症状少见于胃窦型、贲门型HGMUE，胃底型HGMUE则常有上述等多种症状，烧心、癔球症、咳嗽症状最为多见。杨冬等[10]在相关研究中表示HGMUE与咽部异物感、烧心、反酸等症状存在一定的相关性。王静等[11]对HGMUE患者的发病率及危险因素进行研究，称部分HGMUE患者会出现烧心、吞咽困难等临床症状。年媛媛等[12]研究也同样证实这一点。关于HGMUE引发相关临床症状多考虑与局部黏膜存在壁细胞，可不同程度分泌一定H+有关，此处酸性物质对上段食管黏膜局部刺激而出现症状（如喉道症状：球形感觉、声音嘶哑、喉痛、咳嗽；上食管症状：吞咽困难和吞咽困难）。在食管无狭窄的患者出现癔球症、咽喉不适、吞咽困难等，这可能与局部长期泌酸引起食管上段张力增高和环咽肌痉挛有关。

4 HGMUE的危险因素

关于HGMUE危险因素的研究，多为建立在认为HGMUE发病机制倾向于后天性形成机制而开展的。因为认为存在某种危险因素而产生了HGMUE，而非先天性形成。López-colombo等[13]研究发现，HGMUE与教育程度呈负相关，而吸烟与HGMUE之间呈正相关。一项病例对照研究比较了有CIP的病例和没有CIP的病例，在多变量Logistic回归分析中，CIP的存在被选择为结局变量，而人口学特征、社会习惯和其他内镜诊断的症状（食管裂孔疝、胃溃疡、Barrett食管等）被选择为预测变量。结果提示存在CIP与性别、年龄等人口学特征、社会习惯无关，与Barrett食管呈较强相关性，从而得出宫颈入口补片和巴雷特食管的巧合可能暗示了共同的胚胎病因[14]。我国文献[15-16]发现对HGMUE的相关危险因素进行单因素分析及多因素分析。结果显示，饮酒、合并Barrett食管或反流性食管炎可提高患HGMUE的风险，而年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟史、阿司匹林服用史、质子泵抑制剂（PPI）服用史、是否合并食管裂孔疝、消化性溃疡、Hp感染相比无统计学意义。

5 HGMUE病理组织学结构

HGMUE病变由萎缩状胃上皮组织组成，出现程度不一的炎细胞浸润症状，内含主细胞、壁细胞。可见胃底腺（含有主细胞、壁细胞），其中也有黏液腺构成的腺体。偶有囊性扩张的腺管，肠上皮化生则罕见。柯俊等[17]对40例标本进行病理学研究，发现分型以胃底型为主，非胃底型少见（约30%），其中胃底型又以结节型为主（即纤维束把胃底腺分隔成小叶状），正常型少见（未见纤维束包围）。免疫组化则可见，胃底型HGMUE胃蛋白酶原Ⅰ、Ⅱ均阳性表达，黏膜内含质子泵；非胃底型腺中表达为阴性。两者可同时存在于同一患者中。

6 HGMUE酸分泌的检测

有研究已证实HGMUE黏膜中的壁细胞可产生能引发慢性炎症、溃疡剂量的胃酸，发生炎症、溃疡后修复过程可使食道发生病理改变，这种现象又称“自主酸分泌（acid independent episodes）”，其判断标准为食管近端电极记录到pH＜4的事件，并且远端电极记录不发生在pH＜4的事件[18-20]。孟曦等[21]在对1例异位胃黏膜综合征患者的分析报道中，称近端食管现酸分泌自主性，为期1个月抑酸治疗后，患者症状好转至消失。并发现本例患者进餐后1～2 h内直立位时现酸分泌，推测进食相关机制是调节HGMUE黏膜酸分泌的主因，HGMUE的酸分泌可能与组胺（夜间分泌）关系不大。

7 HGMUE的诊断方法

HGMUE的诊断主要依靠内镜观察，结合病理可确诊。该病变常位于食管上段近入口处，常单发，也可双发、多发，直径为0.2～5.0 cm。

7.1 白光内镜

白光模式下多呈橘红色。大多数异位胃黏膜有清晰的界限和规则的轮廓，少数不规则，表面平坦、略隆起或凹陷。部分患者可见隆起边缘，无蒂息肉样改变甚至全周黏膜隆起则极为罕见。近几年来，由于内镜技术不断发展，内镜诊断HGMUE除了内镜普通白光模式外，越来越多的诊断手段已被应用[22]。

7.2 染色内镜

又称色素内镜，其原理是食管鳞状上皮含糖原遇卢戈氏液中的碘即现棕褐色改变，HGMUE柱状上皮无糖原遇碘不染色。但染色内镜法的特异性极低，需行病理活检进一步确诊，因此，在临床应用率极低。

7.3 共聚焦显微内镜

这是一种新型内镜，将共聚焦显微镜整合于内镜头端，其可获取高分辨率的横组织细胞图像，放大率极高，使异常形态结构得以清晰辨认，且可直接在活体应用。发现食管上段异常黏膜斑块，即可行共聚焦显微内镜活体检查确诊，无须再病理活检。

7.4 内镜窄带成像（narrow band imaging，NBI）

NBI是一种新颖的光学技术，内镜光源发出的光波中宽带光谱可以被NBI的滤光器滤掉，仅剩下窄带光谱，与传统光源相比，使用NBI的对比度及清晰度更高，黏膜下血管及黏膜上皮辨析更好。有研究称，NBI对HGMUE的检出率较标准白光内镜约能提高3倍[19]。

7.5 光学相干断层扫描技术（optical coherence tomography，OCT）

OCT为近年新兴技术，可实时提供生物组织精微的交叉断面3D图像。Tawil等[23]首次采用内镜OCT描述HGMUE的微观结构，OCT能观察到鳞状上皮、固有层、黏膜肌层、固有肌层、食管腺、Barrett腺、胃黏膜、胃腺、肠黏膜绒毛等显微组织学结构。

8 HGMUE人群为何部分出现症状？部分却没有症状？

关于此问题，目前国内外研究及报道极少。有研究报道称通过分析20例HGMUE患者发现有5例患者出现HGMUE分泌的酸[11]。这5例患者有更大的入口补片，提示入口补片的面积大小似乎与症状有关，因面积越大泌酸量越多，可能导致上食道疾病。Peitz等[24]的研究则表明，尽管HGMUE患者喉咽反流（LPR）症状明显增多。然而，大多数症状是轻度的，是通过特定的询问发现的，且HGMUE的大小并没有与LPR症状呈正相关。大部分针对HGMUE病理学研究，也没能证实是否特定病理类型才能引起相关症状，因为HGMUE的病理类型大部分（约70%）都是胃底型，此型黏膜均含壁细胞，理论上可分泌H+，而出现症状的却只有少部分（约20%），可见病理类型单独因素是无法决定HGMUE是否出现症状的，有关此方向的研究还需进一步探索。

9 HGMUE的治疗方法

HGMUE发病率不高，且引起临床症状及并发症的概率也较低，其治疗原则是随访、对症处理、防治并发症、根治性治疗。（1）随访：一般建议无症状的患者2～3年随访1次，且建议行病理活检排除恶变。（2）对症处理：通常有吞咽不畅、上段胸骨后烧心等不适患者应用质子泵抑制剂（PPI）可显著改善症状。（3）内镜下治疗：内科抑酸治疗无效、反复发作可考虑行氩气凝固术（APC）。刘亚萍等[25]研究证实APC对胃食管反流症状疗效确切，可有效缓解反流等症状。（4）外科治疗有严重并发症且内镜下治疗无效者考虑外科手术。

随着对食管上段胃黏膜异位（HGMUE）研究越来越深入，以及内镜诊断技术的飞速发展，其发现率逐渐提升接近实际发病率；其发病机制主流理论依然是先天性胚胎期食管柱状上皮替换不全而形成；虽大多数HGMPE是无症状的一种内镜下发现，但越来越多HGMUE的相关症状及并发症相继被报道，最常见的是癔球症和吞咽困难，与其可能相关的肠化及肿瘤并发症的报道已不属罕见。尽管如此，仍有许多领域是未确定的，包括无症状群体与有症状群体的危险因素差异对照、并发症的危险因素、幽门螺杆菌感染的作用和与恶性转化相关的因素。对于HGMUE患者，建议定期随访，如发现恶性倾向，可及时采取微创内镜技术去除病灶。总而言之，HGMUE是一种具有临床意义的疾病，许多领域有待进一步研究。