125I粒子植入术治疗碘难治性分化型甲状腺癌的研究进展

刘爱林，赖建平，俄亚如，刘德慧，李义兴

（三峡大学人民医院 宜昌市第一人民医院核医学科，湖北 宜昌 443000）

0 引言

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，以分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）最常见。甲状腺癌的发病率在全世界所有恶性肿瘤中占居第11位，女性远高于男性，在过去的十几年里，发病率呈不断上升的趋势[1-2]。尽管绝大多数DTC经过手术及131I核素治疗后预后良好，仍有少部分患者在自然病程或治疗中病灶失去摄碘能力而转化为碘难治性分化型甲状腺癌（radioactive iodine refractory differentiated thyroid cancer, RAIR-DTC），生存期与摄碘能力良好的DTC患者相比明显缩短，平均10年生存率约为10%[3]。放射性125I粒子植入术凭借其优良的局部控制效果已在全身多部位和各种恶性肿瘤中广泛应用，近年来已有部分学者将其应用于RAIR-DTC患者并取得了不错的效果，现将125I粒子植入治疗碘难治性DTC的临床应用作如下综述，并进一步论证125I粒子植入术的安全性及有效性，旨在为临床开展个性化治疗提供参考。

1 碘难治性分化型甲状腺癌的定义及治疗现状与难点

1.1 碘难治性分化型甲状腺癌的定义

RAIR-DTC是指在无外源性碘的干扰作用下，促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）＞30 mIU/L时，出现下列情形之一：（1）首次131I治疗后转移灶在全身显像时即表现为不摄碘；（2）部分转移灶摄碘，部分转移灶不摄碘，且可被MRI、CT或18氟 -脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET/CT 等其他影像学检查手段所证实；（3）原本摄碘的功能性转移灶在131I治疗后逐渐失分化而失去摄碘能力；（4）多次131I治疗后虽然转移灶摄碘，但影像学及实验室指标仍提示病情进展，包括出现新发病灶、原病灶逐渐增长、血清甲状腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）持续上升等[4]。

1.2 碘难治性分化型甲状腺癌的治疗现状与难点

常规治疗手段如手术、外照射放疗、消融可起到局部治疗效果，通过“减瘤”来缓解局部压迫引起的相关临床症状，化疗对RAIRDTC治疗效果差且作用短暂，只能作为姑息性治疗手段[5]。近年来，以多激素酶抑制剂为代表的分子靶向药物成为临床研究的热点，索拉菲尼、乐伐替尼等药物已被美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）批准上市[6-8]。靶向治疗能有效改善患者的无进展生存期(progression-free survival，PFS)和客观缓解率（objective response rate，ORR），但尚无研究可以证实存在任何一种靶向药物可以延长患者的总生存期（overall survival，OS），且均具有一定的不良反应，可表现为脱发、高血压、腹泻、低钙血症等[9-10]。费用昂贵及无法耐受药物副作用是部分患者终止使用靶向药物治疗DTC的主要原因。免疫治疗是近年来新兴的抗肿瘤治疗手段，通过机体自身免疫系统激发或提高对肿瘤的免疫作用以达到治疗目的，包括放射免疫疗法、肿瘤疫苗、过继免疫疗法、巨噬细胞靶向疗法等。然而，现阶段大部分免疫疗法尚在临床试验阶段，目前应用到甲状腺癌的治疗效果有限，免疫治疗在RAIR-DTC的治疗中有着广阔的前景，尚需要更多的试验研究来改善和提高患者的临床疗效[11]。

2 放射性125I粒子的特性、作用原理和适应证

2.1 125I粒子特性

放射治疗大体分为外照射和内照射两种治疗方式，放射性125I粒子植入术属于近距离内放疗的一种。粒子是一种放射性核素，由外径长4.5mmX0.8mm的钛管粒籽源外壳包裹，经超声、CT等影像设备引导可精准植入恶性肿瘤当中。其释放的X射线和低能放射性同位素γ射线，光子能量27.4-35.5keV，放射性活度为0.4-1.0mCi，组织间穿透能力1.7cm，半衰期达59.4d，经永久性植入可在人体内持续作用长达200余天[12-13]。

2.2 作用原理

125I粒子能持续释放低剂量γ射线，直接破坏肿瘤细胞的单链和双链DNA，造成肿瘤细胞损伤，同时使处于非增殖期和耐药期的肿瘤细胞进入G2/M期，乏氧细胞再氧合，提高肿瘤细胞对辐射的敏感性。处于G2/M期的细胞有丝分裂时间延迟，从而增加了每个细胞周期的累积照射剂量，进而提高杀伤效果[14-16]。

2.3 适应证

125I粒子组织间近距离放疗应用范围广，适应证主要包括：①无法手术或患者不能耐受手术的原发病例，如胆管癌；②未经治疗的原发病灶，如前列腺癌；③需要保留重要功能性组织，或手术风险较大，累及重要器官，如脑深部肿瘤；④手术后复发或术后孤立性肿瘤转移灶且无手术价值，如盆腔恶性肿瘤术后孤立淋巴结转移；⑤预防肿瘤局部区域性扩散，增强根治效果的预防性植入，如甲状腺癌；⑥中晚期肿瘤姑息治疗，如胰腺癌；⑦外照射效果不佳或失败的病例；⑧癌症侵犯临近组织引起相关并发症或癌性疼痛,如骨恶性肿瘤；⑨作为局部剂量的补充，弥补外照射治疗剂量不足；⑩患者拒绝进行根治手术的病例[17]。

125I粒子植入术已广泛适用于各种恶性肿瘤的治疗当中，尤其在泌尿生殖系统、消化系统、头颈部和胸部恶性肿瘤中取得了良好的治疗效果[18]。

3 125I粒子在碘难治性分化型甲状腺癌中的临床应用

3.1 临床疗效

DTC术后最易发生颈部淋巴结转移，亦可转移至肺、骨等器官。TG是监测DTC复发转移的重要指标，赵等[19]选取38名颈部淋巴结转移患者为研究对象，随访发现，患者的TG中位水平在治疗前为25.14μg/L，治疗后的1个月、3个月、6个月、12个月分别降至7.97μg/L、2.01μg/L、0.65μg/L、0.45μg/L，P＜0.05，病情完全缓解共5例，部分缓解共26例，剩余7例患者病情稳定，缓解率达到81.6%，局部控制率为100%，疗效显著。Chen等[20]随访了18例DTC术后颈部复发并行125I粒子植入患者，观察指标包括术后肿瘤体积缩小率（volume reduction rate，VRR）和血流灌注情况，结果显示：术后 1～3个月、6个月、12个月及24个月病灶平均VRR (P25, P75)分别为43%(25%,64%)、64%(44%,77%)、84%(71%,96%)及95%(86%,100%)，相邻2次随访的VRR差异均有统计学意义（P＜0.01）。治疗前29枚病灶在超声造影下表现为高增强，7个病灶低增强，至末次随访时34个病灶内无增强，2个病灶高增强，但经穿刺活检提示该两例病灶无明显癌转移，表明125I粒子对RAIRDTC疗效肯定。苏等[21]纳入98例 RAIR-DTC患者，观察组49例采用SPECT-CT引导下125I粒子植入治疗，对照组49例接受常规放化疗治疗。比较两组治疗前、治疗后3个月、6个月的血清CEA、Ctn、Tg和TgAb，两组肿瘤标志物水平均低于治疗前，且观察组低于对照组(P＜0.05)。血清Ang-2、HIF-1α、vWF、VEGF水平升高可促进肿瘤细胞的生长和转移，该研究发现观察组在治疗后3个月、6个月上述肿瘤血管指标较治疗前降低,且均低于对照组（P＜0.05），差异具有统计学意义，提示125I粒子植入治疗能有效抑制肿瘤的复发和转移，治疗效果优于常规放化疗。陈等[22]随访了9例RAIR-DTC骨转移行125I粒子植入治疗的患者，证实9例患者中有6例在治疗后的四个月病情缓解，另外3例患者病情稳定，患者的VRS疼痛评分在治疗后的2个月较粒子植入治疗前下降(2.56±0.88和5.22±2.44；t=4.28,P＜0.01)；在治疗后的4个月VRS疼痛评分降至1.78±0.83，较治疗后2个月下降(t=3.48,P＜0.01)，结果表明125I粒子能有效缓解患者骨痛，改善患者的生存质量。

3.2 影响预后的因素

3.2.1 肿瘤体积、强化程度

曾等[23]认为病灶体积大小及术前CT强化程度可影响患者的近期疗效。病灶体积较大者其内血液供应差，易发生液化坏死从而导致粒子移位，病灶内的辐射剂量因粒子移位分布不均，未受照射的冷区增加了肿瘤复发的风险。肿瘤的血供情况还可影响乏氧细胞的数量，血液供应差的病灶中乏氧细胞所占比例增加，使其对射线的抗拒性增大。随访还发现病灶术前在CT下强化程度越高治疗效果越好，因瘤体的强化程度反映肿瘤的血供情况，即治疗后与治疗前体积比值同强化强度呈负相关。

3.2.2 肿瘤切除范围、肿瘤位置

赵等[24]研究发现，手术完全切除肿瘤虽可控制复发，但体积较大者需要控制的面积更大，患者预后较差。而接受次全切加粒子植入的患者，预后效果理想。越靠近中线的肿瘤，因为其临近大血管、气管等重要器官的因素，治疗难度增加，为保护重要脏器不受损害可能导致粒子分布不均匀或处方剂量不足，从而影响预后效果，而大多数复发浅表淋巴结转移的患者经粒子植入治疗后预后良好。

3.3 并发症的预防与处理

上述研究均表明125I粒子在RAIR-DTC患者的治疗当中未出现严重并发症，以术后即刻不良反应多见，可表现为出血、发热、疼痛、术后感染等症状，可经对症处理后治愈或自行缓解。术前做好充足准备可避免不良反应的发生，若出现以下严重并发症应积极干预。

3.3.1 皮肤放射性损伤

125I粒子可导致局部皮肤放射性损伤，表现为临近皮肤色素沉着，严重者可出现皮肤溃疡，可以按照烧伤或放疗损伤的治疗方式处理，通过药物外涂、抗炎多可愈合[25]。术中应做到粒子距皮肤超过1cm，避免局部皮肤接受照射剂量过大，严谨的植入技术可以有效避免皮肤出现放射性损伤[26]。

3.3.2 出血与血肿

术前行增强CT扫描，设计进针路线时避开较大血管，选择合理的进针点可降低术后出血的风险[27]。术后即刻出血可将针芯退回针筒内，或通过压迫法止血。出血量大，应积极探查并处理损伤血管，出血速度快，行介入栓塞或请外科干预。如出现血肿压迫气管导致窒息时应紧急气管插管，必要时切开气管以保证呼吸通畅[28-29]。

3.3.3 神经损伤

粒子的辐射剂量超过周围神经的耐受剂量或术中穿刺不当可损伤颈部神经，严重者表现为失声、窒息等症状。术前将颈部CT图像导入计算机三维治疗计划系统(TPS)，设计手术计划并验证危及神经的受照剂量在安全范围内，可有效防止神经损伤，穿刺路径与神经保持适当距离亦是术中特别注意的要点[30]。

4 小结与展望

DTC患者一旦发展成为RAIR-DTC，生存期将明显缩短，通常只有3至5年，寻找有效的治疗手段来延长患者的生存时间成了临床研究的重点。放射性125I粒子植入术对于RAIRDTC的近期疗效显著，及早对患者进行治疗能有效降低肿瘤的转移和复发率，相比于其他治疗手段，其具有创伤小，定位精准性高，并发症少，局部控制率高，患者易于耐受等诸多优点。其对RAIR-DTC患者总生存期的影响尚需更多临床研究证实，同时，作为一种局部治疗手段，其在全身广泛性转移的晚期患者中作用受限，若能联合应用手术、靶向药物、免疫等治疗方式，125I粒子将在治疗RAIR-DTC的道路上发挥出巨大的潜力。