胰腺实性假乳头状瘤肝脏转移的研究进展

卢浩宁，王智翔，张小弟*，郑康

（1．西安医学院，陕西 西安 710000；2.西安医学院附属陕西省核工业二一五医院普外科，陕西 西安710000）

0 引言

胰腺实性假乳头状瘤（Solid pseudopapillary tumor of pancreas，SPTP）是一种较为罕见的胰腺低度恶性肿瘤。1959年第一次由病理学家Frantz VK发现报道，曾被以人名、组织学表现称为Frantz瘤、胰腺实性乳头状囊性瘤、胰腺囊实性瘤等，直至1996年世界卫生组织将其更正为“胰腺实性假乳头状瘤”。2010年世界卫生组织将其划分为胰腺低度恶性肿瘤[1]。自从国内首次报道SPTP以来，近些年随着影像学进展该病发病率有逐年增多趋势。最新统计发现有12.3%的SPTP表现为恶性征象[2]，更具备侵袭性，一旦肿瘤出现远处转移至肝脏，患者预后相对较差。因此探讨SPTP肝脏转移的诊断与治疗，尤其是转移病灶的综合治疗方法，对SPTP肝脏转移患者生存获益具有重要意义。目前国内外对SPTP肝脏转移的研究主要以案例报道为主，暂无标准化治疗方案，本文通过参考现阶段SPTP研究及回顾性查阅发生肝脏转移的病例分享，对恶性SPTP肝脏转移早期监测、临床诊断、治疗方式、潜在转移机制进行综述，着重以影像学表现、外科手术为重点，旨在提高SPTP肝脏转移的诊断率并推进标准化治疗，使患者生存获益最大化。

1 SPTP流行病学

SPTP发病率在人群中存在显著的男女差异，青春期及育龄期女性患者多见，老年女性及男性患者少见，男女比例约1∶10[3]。通过查阅相关文献后发现与女性相比，男性SPTP直径更小，原发病灶多为实质性，很少出现瘤内囊性变，但恶性程度较高，更易发生局部浸润及远处转移。据报道约10%-15%的病例可发生转移[4]，肿瘤即便没有表现出胰腺周围血管、神经、组织浸润或侵犯正常胰腺实质等恶性征象，也有远处转移或术后复发的可能[5]。肝脏是恶性SPTP发生远处转移最常见的靶器官，患者预后较差也是因发生肝脏转移。Law[6]等研究2744例SPTP患者发现，约有5%的患者术后发生复发，平均复发时间50.5个月。一旦患者出现肝脏转移，若未及时进行转移病灶干预，患者预后较差。

2 SPTP组织起源、发病及转移机制探讨

当前对SPTP的分子机制研究仍有困惑，对组织起源、发病及转移机制尚无清楚的认识。关于肿瘤组织起源有以下两种基本观点，一方面免疫类型上肿瘤与卵巢细胞存在高度关联性，即认为来源于卵巢生殖嵴有关细胞；另一方面通过免疫组化检查发现胰腺内、外分泌、及间叶组织标志物均有表达，符合干细胞理论，即认为来源于胰腺多能干细胞，此观点更倾向被学者接受。基于发病率的显著性别差异，由此可推测肿瘤的发生、进展、囊性变可能与体内性激素水平存在相关性。Yeh[7]等通过应用单克隆抗体免疫组化方法检测SPTP手术标本，发现患者孕激素受体（PR）存在表达，这表明SPTP为性激素依赖肿瘤。有关肿瘤发生机制较普遍的认为与Wnt信号通路中的β-连接素蛋白编码基因突变有关，CTNNB1第3号外显子发生突变导致β-连接素蛋白磷酸化障碍，堆积在细胞核内与T细胞转录因子结合成复合物促使癌基因活化表达导致SPTP的发生[8]，另外Harrison[9]等研究发现信号通路转录因子SOX11和TFE3在SPTP中均高表达，可能是导致该病发生的另一原因。其他如Notch、Hedgehog、雄激素受体信号通路等可能直间接影响SPTP发生也被提出。徐明月[10]等提出SPTP发生远处转移时肝脏可能最先受累，其发生机制与门静脉系统血液循环相关，肿瘤细胞可能通过肠系膜上静脉、门静脉回流入肝脏发生转移。因分子机制研究的匮乏，使得肿瘤发生远处转移的具体机制尚不明确，但已有研究通过基因测序发现除了CTNNB1外显子激活突变，表观遗传调控因子KDM6A、BAP1表达减少或缺失与肿瘤发生远处转移相关[11]，此外家族遗传性SPTP可能与发生转移和预后有关[12]，这些都为往后研究提供了方向，期待未来更多更高质量的基础研究来为临床诊治提供帮助。

3 SPTP肝脏转移的诊断和监测

3.1 诊断

目前SPTP肝脏转移术前主要通过影像学检查诊断。实验室检测多无阳性指标，部分患者可出现肝功异常、胰酶升高、癌胚抗原、糖类抗原199、甲种胎儿球蛋白等特异性肿瘤标志物指标的升高，然而这与肿瘤细胞/组织异型性明显、发生局部浸润表现及远处转移没有确切的关联性，对SPTP的诊断意义不大。影像学检查包括腹部B超、CT、MRI等，金标准仍是病理活检。

3.1.1 B超

胰腺原发病灶易受肠道气体、腹部脂肪影响，只能局限于判断肿块大小、血供情况对术前诊断帮助不大，而肝脏转移病灶不受内在因素影响可作为常规术前筛查，其优点是方便快捷、经济实惠。B超典型表现为胰腺内单发圆形或类圆形肿块，若出现远处转移，肝脏内可见单发或多发转移病灶。肿块整体形态比较规则，界清，实性部分稍低回声，囊性部分无回声，部分患者呈不均匀囊实性混合型回声，肿瘤内部发生钙化可伴强回声，CDFI未探及明显血流信号[13]。

3.1.2 CT

诊断SPTP最常用的术前检查是腹部CT，肿瘤在影像学上的表现与肿瘤囊实性成分比例及分布有关，在以囊性为主或囊实性比例相近的肿瘤中，可出现典型表现“浮云征”。肿瘤直径小于3cm的往往没有典型的影像学特征，大多数情况下表现为胰腺内实性占位性病变，与周围边界清晰，几乎没有因肿瘤压迫而引起胰管扩张[14]；肿瘤直径超过3cm的主要表现为包膜完整、囊实性胰腺内肿块影，实性部分呈等或略低密度，囊性部分呈低密度，肿瘤内部可发生钙化、破裂出血、坏死[15]，蛋壳状钙化是SPTP的典型CT表现。增强CT示肿瘤实性部分呈不均衡延迟性强化，密度较正常胰腺实质略低，囊性部分不发生强化。Rastogi[16]等研究结果示恶性SPTP在增强CT延迟期呈渐进性强化，肿瘤实性部分HU值＞62.5。

3.1.3 PET-CT

PET-CT是一种先进的诊断恶性肿瘤的方法，遂可用于胰腺肿瘤原发、转移病灶的检测及恶性征象的判断[17]，因此PET-CT检查或许有助于SPTP早期转移的筛查。已有研究发现将肿瘤组织摄取脱氧葡萄糖模式分为五型，其中Ⅲ型摄取模式是预测SPTP恶性征象的独立危险因素[18]，但因样本选择偏差、回顾性研究等局限，期待未来大数据前瞻性研究摄取率与预测肿瘤恶性征象相关性。

3.1.4 MRI

影像学上表现与CT大致相同，与CT相比MRI在软组织分辨能力上更胜一筹，更易判断肿瘤发生内出血、囊性变、与周围组织毗邻关系。MRI弥散成像上肿瘤整体表现为高信号，T1WI 实性、囊性部分信号略低，T2WI实性、囊性部分信号略高（囊性为著）。一旦肿瘤发生破裂出血，则T1WI及T2WI都表现为信号增高，这有助于区分胰腺其他囊性病变。

3.1.5 病理活检

诊断的金标准是显微镜下可见均匀、单一的肿瘤细胞围绕毛细血管分支排列构成SPTP特异性组织学特征“假乳头状结构”[19]。病理组织学上应与腺泡细胞癌、混合腺泡内分泌癌、胰腺内分泌肿瘤和胰腺母细胞瘤进行鉴别诊断[20]。超声内镜指导下细针穿刺活组织检查（EUS-FNA）为一项侵入性检查，穿刺过程中可能会导致肿瘤破裂出血、引发胰腺炎、穿刺孔胰瘘、十二指肠破裂、医源性种植转移等并发症，因此不作为术前常规检查。免疫组化检查对SPTP鉴别诊断有重要意义，目前SPTP的免疫组化检查标志物有很多，包括胰腺内、外分泌和间叶组织来源，结果呈多样性表达，没有特异性标志物。SPTP患者免疫组化检查结果既可表达内分泌来源标志物（神经元特异性烯醇化酶、突触素），也可表达外分泌来源标志物（波形蛋白、α1抗胰蛋白酶、α1抗糜蛋白酶），还可表达间叶组织来源标志物（S-100），若免疫组化检查结果示波形蛋白显著表达、细胞质和细胞核中β-连环蛋白表达及细胞膜E-钙粘附蛋白不表达，则很有可能诊断为SPTP[21-22]。

3.2 监测

具有恶性征象的SPTP影像学检查可发现肿瘤多伴有局灶性分叶状边缘及包膜局灶性不完整[23]。已有研究发现，肿瘤直径大小与肿瘤恶性程度紧密相关，表现为恶性征象的SPTP直径都超过5cm[24-26]。由于SPTP常表现为惰性生长方式，在生长过程中，肿瘤直径大小与获得恶性潜能几率呈正相关，更容易发生局部浸润表现及远处转移。Kang[27]等回顾收集韩国多机构SPTP患者行手术治疗的临床资料，经多因素分析验证肿瘤直径＞8cm是重要的用来预测术后肿瘤复发或病灶发生转移的危险因素。评估肿瘤恶性程度除了直径大小，还有发生转移，周围组织、血管、神经浸润等表现。即便肿瘤组织表现为良性征象但仍可发生转移，所以早期术前判断SPTP恶性程度较难。此外，肿瘤内存在钙化灶可能与恶性潜能相关，两者确切的相关性目前暂未被证实，还有待于大样本多中心研究。

SPTP肝脏转移可在首次诊断时或术后发现，若恶性SPTP发生肝脏转移，则在影像学上可出现与胰腺原发病灶类似的表现，一旦发现胰腺和肝脏内同时出现圆形或类圆形呈囊实性、边界清晰、持续性不均匀强化肿块时应考虑该病的可能。最近报告指出恶性SPTP致肝脏转移的进展相对缓慢，转移病灶逐渐增多伴囊性变，肿瘤生长以囊实性肿块伴假乳头状结构为特点这与原发病灶类似[28]。因此早期术前诊断尤为重要，术后及时监测肿瘤复发也亦如此。患者年龄小、首次手术时肿瘤已发生远处转移、邻近器官侵犯（十二指肠、脾脏等）、肿瘤体积较大、肿瘤未完整切除、肿瘤包膜破裂等以上因素会增加术后复发的风险。由于SPTP的恶性程度没有特定的分期或分级系统，预测其根治性切除术后发生肝脏转移较难。通过Liu等单中心研究发现，Ki-67检测高增值指数可能与SPTP恶性程度、远处转移、术后复发等不良预后相关[29]，但还需大量临床资料累积佐证。鉴于该病整体预后较好，对于复发或转移风险高的患者建议定期体检（腹部CT/MRI），长期随访直至死亡。

4 SPTP肝脏转移的治疗进展

4.1 手术治疗

原发病灶主要治疗方式首选外科手术根治性切除。SPTP发生肝脏转移治疗应包括原发病灶联合转移病灶共同治疗，转移病灶切除后患者仍可获得较好的预后。对于合并肝脏转移来说并不是手术绝对禁忌，术后复发患者可通过反复手术切除转移病灶来显著延长生存期[30]。Wang[31]等报道4例SPTP发生肝脏转移所有患者均行手术治疗，其中1例患者入院诊断为SPTP合并多发肝脏转移行联合切除，所有患者术后随访期间均无瘤生存。治疗应根据患者术前影像学检查结果及术中探查情况来决定外科手术方式（开腹或微创）、病灶切除范围（扩大或局部）。手术指征应包含：（1）胰腺原发病灶能达到根治性切除或根治性切除术后；（2）肝脏转移病灶能够完全性切除；且残留肝脏体积不会导致肝功能衰竭；（3）患者全身情况可耐受手术，没有全身多处转移性病灶。当前，手术方式包含联合切除、转移灶切除、肿瘤复发二次切除。

4.1.1 联合切除

联合切除指的是首次手术同时切除胰腺原发病灶及肝脏转移病灶。初次诊断时发现SPTP伴肝脏转移，患者全身情况较好，均可行原发病灶联合肝脏部分切除术或解剖性肝脏切除术，术后仍可长期生存[32]。由于SPTP发生淋巴结转移极少见，经确诊或高度怀疑恶性SPTP可清扫胰周淋巴结，有必要是否常规进行还保留疑惑[1,8]。

4.1.2 肝脏转移病灶切除

肝脏转移病灶应保证切缘阴性的情况下完整性切除，切除范围必须超过肿瘤边界1cm[33]。肝脏转移病灶较小时可行局部剜除术，肝脏转移病灶较大时根据病灶局限范围、肝脏解剖学理论可行左/右半肝切除术。切除转移病灶的同时应尽可能保留更多的正常肝实质，以便于肿瘤复发后再次切除，已有SPTP患者首次R0切除术后多次发生肝脏转移均行部分肝脏切除术，术后18个月肿瘤无复发生存的案例报告[34]。

4.2 化疗和放疗

目前化疗或放疗在SPTP治疗中的作用尚不清楚，肝脏转移病灶与胰腺原发病灶组织同源，此类肿瘤都对放化疗不敏感。部分患者使用吉西他滨联合爱斯万化疗后肿瘤大小略增加，少数患者使用顺铂化疗后瘤体减少，化疗标准方案及药物选择对SPTP的疗效尚不明确[35]。放疗应用也可使少部分患者获益，Kodama[36]等报道1例SPTP术后肝脏转移患者对吉西他滨和紫杉醇耐药行放射质子治疗后肿瘤缩小，吴海清[37]等报道1例SPTP晚期无法行手术切除患者行碘-125粒子植入放射治疗术后随访过程中病情未见明显恶化。

4.3 介入治疗

经皮穿刺肝动脉栓塞（TAE）、经皮穿刺肝动脉化疗栓塞（TACE）是主要的介入治疗方式，其疗效要优于全身化疗。TAE通过导管栓塞肝动脉减少肿瘤血供，TACE在血供减少的情况下，可向肝脏转移病灶输送更高剂量的化疗药物，缩短与肿瘤细胞的接触时间，增加药物疗效，减少全身毒副反应。

4.4 射频消融(RFA)

对于SPTP多发肝脏转移无法行手术，RFA已被证明可作为恶性肿瘤继发肝脏转移的替代治疗[38]，Ma[4]等报道患者因SPTP伴肝脏右叶多发转移无法完整切除肿瘤拒绝手术行冷冻射频消融联合介入栓塞治疗5年内肿瘤无进展，也为SPTP肝脏转移治疗提供了新思路。

4.5 肝脏移植

由于SPTP发病年龄较年轻化，患者预期生存期长，绝大多数SPTP生长缓慢、具有良好的生物学行为。因此，原位肝移植(OLT)也是一种潜在的治疗策略，需严格筛选合适的患者，移植前仔细评估排除肝外肿瘤的并存。Sumida[32]等首次报道1例进行活体肝移植治疗SPTP肝脏转移，术后两年随访未见肿瘤复发或转移。

5 SPTP肝脏转移的预后

多数SPTP表现为惰性生长模式，手术切除术后患者5年生存率可达95%以上。Yepuri[39]等在一项meta分析中观察到约有2%的患者在原发肿瘤切除后复发。即使存在肿瘤复发或远处转移发生，积极选择手术切除也是必要的，Jutric[40]等发现存在远处转移未选择手术切除的患者生存期相对较差，考虑到远处转移患者例数较少及手术选择的偏差，预后对比还需往后深究。此外，还有相关报道一名14岁男性患儿，初诊时已检查出胰腺巨大SPTP同时合并肝右叶3个转移病灶，家属拒绝手术治疗，10年随访期间未接受相关治疗，原发及转移病灶自发消退[30]。

6 小结

综上，近年来随着医疗设施的迭新及临床医生认识的加深，SPTP发病率逐渐增加，同时肝脏转移病灶检出率也不断提高。该病发生远处转移主要与门静脉系统血液循环有关，但对SPTP恶性潜能的判定及术后发生转移或复发的预测现在仍无统一共识，当下外科干预仍是SPTP肝脏转移的主要治疗方式，积极通过手术切除肿瘤病灶患者仍可获得较好的预后，辅助放化疗、射频消融、微创介入、肝脏移植等应用也扩展了治疗新思路。对肿瘤分子机制的深层研究有助于标准化诊治，最大化延长患者预期生存时间。