中医药治疗小细胞肺癌的研究进展

苗丽丽,蒋士卿

(1. 河南中医药大学，河南 郑州 450046;2. 河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)

小细胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)指来源于支气管上皮细胞的侵袭性神经内分泌肿瘤[1]。据全球癌症数据不完全统计，2020年新发癌症病例1 930万，其中肺癌新发率和病死率分别约占总数的11.4%和18.0%，且有上升趋势[2]。小细胞肺癌约占肺癌的13%～15%，因其恶性程度较高，导致较高病死率[1]。早期发现是小细胞肺癌患者延长生存期的有效方法，然而，因其隐匿性及初步筛查的局限性，初诊时多为中晚期阶段，失去手术机会。根据美国退伍军人肺癌协会的二期分期法进行分期[3]，确诊时约有60%～70%的患者处于广泛期，常因继发大脑、骨骼、淋巴结等多处转移而出现疼痛、呼吸困难等症状，导致生活质量降低，总体预后差。目前小细胞肺癌的西医治疗手段主要包括外科手术、放射治疗、化学治疗及免疫治疗、靶向治疗等。临床分期中Ⅰ～ⅡA期可能从手术中获益，而ⅡB～ⅢA期进行手术治疗的作用仍存在争议。晚期小细胞肺癌常需要联合其他治疗方法才能达到最佳的治疗效果。胸部放疗、脑及骨等部位转移的局部放疗虽然一定程度上可控制和减轻局部压迫症状，但常表现为放射性肺损伤等不良反应。化疗的不良反应尤其是消化道反应和骨髓抑制是化疗药物应用的主要障碍。随着对分子生物学认识的深入，靶向治疗、免疫抑制剂在小细胞肺癌治疗中展开应用，虽然部分病例可见到近期疗效，但毒副作用大，疗效很不满意。中医药在小细胞肺癌的治疗中发挥着极其重要的作用，具有减毒增效、改善生活质量、延长生存时间的疗效。因此，本研究总结中医药治疗小细胞肺癌的研究进展，以其为小细胞肺癌在中医药学方面的研究提供理论基础。

1 古代文献研究

《素问·奇病论》记载“病肋下满，气逆……病名曰息积”；《圣济总录·息贲篇》：“凡积气在右胁下，复大如杯者，肺积也，气上贲冲，息有所妨，名曰息贲。”根据其病症表现，由此可得出小细胞肺癌属于“息积”“息贲”等范畴。对于小细胞肺癌的病机、疾病预后，古籍中也有相关研究。《诸病源候论·积聚病诸候篇》“积聚者，由阴阳不和，腑脏虚弱，受于风邪，搏于腑脏之气所为也”；《景岳全书·积聚篇》提出“凡脾肾不足，及虚弱失调之人，多有积聚之病”；张子和认为“积之始成也，或因暴怒喜悲思恐之气，或伤酸甘辛咸之味，或停温凉寒热之饮，或受风寒暑湿燥火之邪……若久而延之，留滞不去，遂成五积”；《杂病源流犀烛·积聚症瘕痃癖痞源流》言：“邪积胸中，阻塞气道，气不宣通，为痰，为食，为血，皆得与正相搏，邪既胜，正不得而制之，遂结成形而有块。”由此得知，本病的发生与外感六邪、正气不足、情志过及、饮食不节、痰瘀阻滞等因素相关。《素问·玉机真藏论篇》记载“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气满，喘息不便，内痛引肩项，身热脱肉破困”；《证治准绳·幼科》云“喘急是肺积，肺主气，其喘急则肺绝，其人当面白，全无血色，故不可医也”；《张氏医通》 曰“阴虚咳嗽，久之喉中痛者，必有肺花疮，难治”；《景岳全书》言“劳嗽、喑哑声不能出，或喘急气促者，此肺脏之败也，必死”。表明本病预后差，晚期阶段病症表现严重。传统中医文献未明确提及“小细胞肺癌”的病名，但诸多与之相关病证的记载，为我们应用中医药治疗小细胞肺癌提供了理论依据。

2 中医药治疗小细胞肺癌的名医经验研究

花宝金教授治疗小细胞肺癌以扶正解毒为主，并兼护脾胃，在放化疗期间以健脾和胃、滋补肝肾为基本治法，方选旋覆代赭汤加减、当归补血汤合四物汤；放化疗后以健脾益肺、活血解毒为主要治则，方选桂枝黄芪五物汤加减，并辨证选用清热解毒、活血凉血药物[4]。贾英杰教授治疗痰湿蕴肺型兼肺部感染的广泛期小细胞肺癌，以清热化痰、宽胸散结为主，选用小陷胸汤和千金苇茎汤加减，并增加预知子、川芎、猫爪草等活血化瘀、软坚散结之品；对于脑转移引起的上肢麻木症状，常对症给予桑枝、络石藤、伸筋草、鸡血藤等引药上行，奏活血通络止痛之效[5]。徐振晔教授认为本病病机为肺之气阴两虚、肾之气阴(精) 亏虚，并与痰湿瘀热、放疗热毒、药物损伤等因素相关。辨证主要为精气两亏证与气阴两虚证，常以四君子汤为主方加减给药；并遵其传经选药，治其传变，亦可以起到未病防变的作用[6]。张士舜教授治疗小细胞肺癌，主张辨证论治与辨病论治(辨病理、病位)相结合的三辨论治。一辨其证：痰湿内结者予以化痰除湿，常用山慈菇、浙贝母、葶苈子、天龙等；肺肾亏虚者予以益肺填精，常选熟地黄、玉竹、百合、黄精等；痰蒙清窍者予以豁痰开窍，常用石菖蒲、胆南星、清半夏等。二辨其病理类型，在一线治疗时选用八角莲、肉桂、雷丸等； 二线治疗用药选用厚朴、地锦草、蜈蚣等，同时给予党参、云苓、山药、鸡内金等健脾护胃之品。三辨其位，根据其并发部位及转移病灶，予引经药物，如脑转移给予川芎、藁本、白芷等[7]。郁仁存教授认为本病病机责为正气内虚、邪毒侵肺、痰瘀内结，并辨证将本病分为肺肾两虚型、阴虚毒热型、痰毒蕴肺型、血瘀毒结型4种证型，同时根据症状随证而变。化疗后胃肠道不良反应，给予橘皮竹茹汤、旋覆代赭汤、香砂六君子汤加减；化疗后骨髓抑制，给予生血汤加味；放疗后阴伤，以清热解毒、益气养阴凉血为治则给药；放疗后血瘀证，以清热解毒、活血化瘀为治则给药；对于放射性肺炎，常以益气养阴、祛瘀化痰为主进行防治，症状初始时以麻杏石甘汤加减，病情较甚时给予活血化瘀类药物[8]。霍介格教授基于“伏毒”理论，认为本病基础在于正气内虚，与湿、热、痰、瘀胶结而成，是疾病复发、转移的关键因素，因此尤重抗癌祛毒。在治疗过程中，结合病情施用补气、攻毒、养气阴、健脾胃等药物；同时辨证施药，热毒偏盛者加半枝莲、白花蛇舌草、夏枯草、蜀羊泉等清热解毒；痰湿毒聚者加白附子、山慈菇、猫爪草等化痰散结；瘀毒内结者加三棱、莪术等破血消癥；坚持服药治疗，可有效缩小瘤体，稳定病情，延缓疾病的复发转移[9]。林洪生教授基于“固本清源”理论，认为手术、放化疗等现代治疗皆是清源的手段，但同时产生的不良反应对机体伤害较大，需要结合中医药综合治疗以减轻不良反应，达到抑瘤目的。手术治疗后常选参苓白术散、八珍汤、玉屏风散、增液汤等以健脾益气、补益气血、固表滋阴；并常配半夏、瓜蒌、贝母、赤芍、莪术等化痰活血散结之品。化疗阶段以固本扶正为主要治法，辨证选用温胆汤或参苓白术散加减、当归补血汤、黄芪桂枝五物汤、逍遥散加减等。放疗阶段基于阴伤气耗等，常用麦冬、沙参、石斛、川牛膝、蒲公英、焦白术、鸡血藤、黄芪、夏枯草、徐长卿等养阴生津、清热凉血、散结解毒[10]。

3 中医药治疗小细胞肺癌的临床试验研究

3.1内科治疗 Chen等[11]对270名广泛期小细胞肺癌患者进行一项多中心、随机、单盲、安慰剂对照的临床试验研究，辨证分为气阴虚证、肺阴虚证、肺脾气虚证、气滞血瘀证、痰热阻肺证、气虚毒蕴证6种证型，以评价中药颗粒联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌对总生存率的影响。冉文华等[12]通过对未经手术的88例广泛期小细胞肺癌患者的临床研究表明，喜丹汤联合放化疗组的中位生存时间及3年生存率明显高于放化疗组，表明中药在本病治疗中可有效延长其生存期，提高患者的生存率。在另外一项临床观察中，冉文华等[13]研究结果表明，单纯西药组与联合组总有效率分别为 33/60(56.7%)、45/60(75.0%)，表明联合治疗可提高近期疗效；1年生存率西药组为31.7%(19/60)、联合组为53.3%(32/60)，2组比较有明显差别。李明花等[14]临床观察表明，益气养阴解毒方联合化疗可将广泛期小细胞肺癌患者的无进展生存期延长3个月，有效缓解化疗后免疫功能的损伤，改善患者的营养状况，调节患者体内免疫内环境。赵学娟等[15]通过观察自拟方联合EP方案(依托泊苷+顺铂)化疗表明，中药可延缓小细胞肺癌患者疾病进展，改善生活质量，减少恶心、呕吐等胃肠道反应。廖碧常等[16]研究表明，血府逐瘀汤胶囊联合化疗治疗中晚期小细胞肺癌，可有效减小肿瘤体积，改善临床症状；并通过减少D-二聚体含量、血小板计数及纤维蛋白原等凝血指标的含量改善患者高凝状态。吕立嵩[17]研究表明，在伊立替康联合顺铂方案的基础上，联合艾迪注射液可以提高近期疗效，提高生活质量，改善化疗后产生的骨髓抑制、肝脏损伤等不良反应，提高患者的T细胞亚群，增强免疫功能。张忠新等[18]临床研究发现，与单纯应用同步放化疗治疗小细胞肺癌相比，增加平消胶囊治疗可减轻白细胞下降、血小板下降及恶心、呕吐等不良反应的发生率，同时又可以减少放射性肺炎的发生。

3.2中医外治法 肖献辉等[19]对97例广泛期小细胞肺癌患者进行临床观察，以“健脾益胃、补中益气、扶正祛邪”为治则，观察组在依托泊苷联合卡铂的化疗基础上加用艾灸足三里穴位治疗，证实每日给予20 min穴位艾灸，连续治疗10 d，可有效改善化疗后骨髓抑制程度，降低骨髓抑制发生率。蔡鹄等[20]在昂丹司琼联合地塞米松方案的基础上，基于“疏利气机，和胃降逆”的治则，选取中脘穴、气海穴、足三里穴进行掀针治疗，可减少EP方案化疗相关性恶心呕吐的不良反应。在化疗前60 min开始行针，化疗药物静脉输注前30 min，输注中每隔1 h，输注结束30 min以及突发恶心呕吐症状时各按压穴位1次，每个穴位均按压3 min，揿针留置96 h后出针。结果发现加用揿针治疗可有效防治急性及延迟性化疗相关性恶心呕吐症状，减少恶心呕吐的发生次数及持续时间，提高日常生活质量。喻存俊等[21]临床观察涂抹喜疗妥乳膏可有效治疗化疗相关静脉炎，同时在患者化疗前3 d预防性应用喜疗妥乳膏涂抹治疗，并于涂抹处按摩5 min，每天按摩3次，至化疗结束后1周停药，可以有效降低静脉炎的发生率，减轻静脉炎严重程度，减少静脉炎症状的持续时间。王雪玉等[22]运用青连膏外用治疗3例小细胞肺癌并发带状疱疹患者，取香油100 mL炸开后，放入黄蜡15 g及青黛、黄连、紫草、五倍子、乳香、没药各10 g，黄柏、大黄各20 g，冰片5 g等细末状混合，贴敷患处，每日换药，可减轻疼痛，治愈疱疹。

4 中医药治疗小细胞肺癌的基础实验研究

黄文斯等[23]研究结果显示，龙葵的提取物澳洲茄碱可以通过上调BAX、CASP3等促凋亡相关蛋白表达量，下调抑凋亡蛋白BCL2的表达，起到抑制H446细胞增殖、诱导其肿瘤细胞凋亡的作用；并且实验表明以浓度13.6 μmol/L作用于H446细胞24 h后，可观察到肿瘤细胞凋亡尤为明显。郭慧敏等[24]研究重楼皂苷Ⅱ联合化疗药物喜树碱作用于小细胞肺癌H446细胞，发现重楼皂苷Ⅱ可以增加喜树碱对肺癌细胞化疗的敏感性，并通过上调ERK、AKT及p38MAPK的表达，下调Bcl-2蛋白量的表达，产生促肿瘤细胞凋亡的作用。祁迪等[25]发现吴茱萸碱能够通过抑制H446细胞中PI3K/AKT信号通路的活性，降低p-AKT蛋白表达的水平，以此诱导肿瘤细胞凋亡；同时观察到吴茱萸碱可能通过上调PTEN蛋白表达水平，抑制PI3K/AKT通路活性，进而诱导小细胞肺癌H1688细胞凋亡。蒋凤荣等[26]研究显示，千金苇茎汤水提部位可以通过下调H446细胞中的cox-2蛋白表达、上调caspase-3蛋白表达，促使细胞凋亡；且表现为量效相关性。窦志英等[27]研究表明，肺一丸可抑制小细胞肺癌裸小鼠的细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，且有剂量依赖性；在联合环磷酰胺化疗时可进一步提高抑瘤率，起到增效作用。霍炳杰等[28]研究表明，华盖散在不同浓度及时间点均可以降低H1688肺癌细胞增殖率，且在干预肺癌细胞的凋亡率中具有剂量相关性。并通过下调ING3和PAWR蛋白表达，上调UHRF1和CRYAB蛋白表达量等多通路和多靶点发挥抗肺癌的作用。高永翔等[29]观察到阳和汤可明显抑制人小细胞肺癌的生长，药物浓度为1 600 mg/kg时抑瘤率在30.1%～59.2%，并呈现剂量性；其诱导肿瘤细胞凋亡的作用可能与肿瘤细胞周期受到阻滞相关。李萌萌[30]研究表明，清热化痰散结方(重楼、蟾皮、穿山龙、椿皮、山慈菇)及其拆方对NCI-H69细胞增殖具有较强的抑制作用，一方面可以将NCI-H69细胞阻滞于S期，使肿瘤细胞凋亡；另一方面可以通过抑制PI3K、mTOR、Akt蛋白的表达，抑制细胞增殖；并发现瘀结、痰浊、热毒可影响蛋白的表达及传导。

5 小 结

中医药对小细胞肺癌进行了大量研究，临床多根据治疗阶段进行辨证与辨病治疗，证实中药可以减轻西医治疗的不良反应，增强免疫功能，降低肿瘤细胞增殖率，诱导肿瘤细胞凋亡，延长其生存时间。但临床观察对象不统一，样本数量较少，辨证分型未有明确标准，缺乏大量循证医学证据，仍需要研究人员深入进行高质量的临床试验观察及基础实验研究，以更好地发挥中医药在小细胞肺癌中的治疗作用。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。