动态增强磁共振图像纹理分析在乳腺癌中的研究进展

林倩，陈爱华，张婷婷，王梦莉，叶琪萌

（三峡大学人民医院·宜昌市第一人民医院放射科，湖北 宜昌 443000）

0 引言

2020年乳腺癌全球新发病例数226 万例，首次超过肺癌，成为全球“第一癌”[1]。近年来，由于全球女性乳腺癌发病率的逐年上升以及其较高的术后复发率，乳腺癌的个性化治疗及预后评估显得十分重要。在这个基于肿瘤生物学的精准医疗和个性化治疗时代，需要对恶性肿瘤进行更详细的表征以进行个性化的治疗和监测。肿瘤内部的异质性可能对依赖于肿瘤活检样本的个体化医疗方法产生重要影响。因为活检不能代表肿瘤完整的生物学特征，所以可能不足以评估肿瘤内部的异质性。虽然磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）对诊断乳腺癌具有很高的敏感性，但在图像解读其特异性方面仍然存在挑战。因而纹理分析作为一种无创性的方法来评估整个肿瘤可能在协助其治疗决策方面具有重要价值。乳腺动态对比增强MRI（dynamic contrast enhancement MRI,DCE-MRI）检查会产生大量图像数据，图像中的纹理是复杂的视觉图案，由人眼通常无法察觉的像素灰度变化组成。纹理分析算法可以评估图像中像素的空间位置和信号强度特征，帮助进行病变分类并可能提高其特异性。这反过来可以揭示疾病特征，从而为治疗决策提供信息，并最终可以改善临床结果[2]。本文将就TA的原理、动态增强MRI图像纹理分析在乳腺癌中的应用进展进行综述。

1 纹理分析原理及方法

纹理分析已经成为一种工具，用来探索人类视觉上无法探索的图像所包含的数据量。TA是一种利用数据特征化算法从医学图像中提取大量特征的方法，这些特征具有揭示疾病特征的潜力，使定量放射数据的无创性提取能够与临床结果或病理特征相关联。组织学已经证实MRI的像素灰度分布与病变组织的细微结构有关[3]。运用统计学方法描述图像像素灰度强度的排列方式及分布规律特征的方法称为统计分析法[4-5]。MRI图像具有较高的灰度分辨率和空间分辨率，图像信息量大且相似，所以统计分析法是基于MRI图像纹理分析中最常应用的方法[6]。这些纹理特征使用一阶、二阶和高阶的统计方法进行数学提取。一阶纹理特征基于灰度直方图导出的常见统计度量，例如平均值、中值和偏度；二阶纹理特征由灰度共生矩阵（gray-level co-occurrence matrix，GLCM）和灰度游程长度导出；而高阶纹理特征为编码结构和基于频率的纹理信息[7]。

2 纹理分析在乳腺癌中的应用

2.1 鉴别乳腺病变良恶性

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，据2020年全球最新癌症数据显示，乳腺癌占新发癌症总数的11.7%（位居第一），占癌症死亡总数的6.9%（位居第四）[1]。虽然乳腺癌的晚期治疗和管理方案减少了其相关死亡人数，但乳腺癌的早期诊断仍然存在困难。综合乳腺MRI多个序列的纹理特征可以提高乳腺良恶性肿瘤的鉴别诊断效能。陈晓东等[8]对96例乳腺DCE-MRI的轴位脂肪抑制T2加权成像(FS-T2WI)、弥散加权成像（DWI）及增强后的第2、3期（C2、C3）图像进行纹理分析，发现FS-T2WI、C2、C3期中的二阶纹理参数Correlation及DWI中的二阶纹理参数Haralick Promi-nence 在鉴别乳腺良恶性病变方面具有重要意义，这说明量化图像纹理特征可以作为描述病变的有用工具。有研究利用相似的方法在区分良恶性叶状肿瘤中取得了较好的结果，Li等[9]发现表观扩散系数（ADC）图像的对比度（ADCContrast）和FS-T2WI的熵（FST2WIEntropy）可以作为独立的纹理变量用于良性叶状肿瘤（BPTs）和交界性/恶性叶状肿瘤（BMPTs）的鉴别诊断。Brown等[10]发现熵在所有纹理尺度上均显示良恶性肿瘤之间的显著差异，熵、峰度和熵与sigma相结合的测量可以为鉴别乳腺良恶性提供最佳的可预测性。Wang等[11]回顾性研究了接受乳腺DCE-MRI检查的203名乳腺癌患者，发现了对比度、相关性、自相关性、相异性、簇色度和簇性能这些纹理特征在良恶性病变差异有统计学意义，基于诊断模型的乳腺癌鉴别准确率为0.948，可以看出测量随机性、异质性或同质性的纹理特征可能反映乳腺病变的潜在生长模式。有研究[12]对病理证实为非肿块样强化（NME）的147名女性乳腺癌患者进行回顾性分析，结果显示与单独的常规MR特征（CRMC）或MR纹理特征（TA）相比，将TA与CRMC相结合可以提高区分良恶性NME的诊断性能。传统的DCE-MRI可以反应病灶的局部血容量、血流量及血管通透性，即细胞密度和微血管密度的相关性，Zhang等[13]发现反映灌注信息的动力学参数图的纹理特征在鉴别乳腺良恶性病变中发挥了重要作用。Zhao等[14]回顾性分析了58名女性乳腺癌患者，使用MR扫描仪进行扩散加权成像（选取3b值，50、400或500和800s/mm2），对整个病灶进行分割提取11个特征，得出结果：第5个百分位数、差异熵和表观扩散系数熵在两组间均有显著性差异，使用表观扩散系数ADC的全病灶直方图和纹理分析为区分特发性肉芽肿性炎（IGM）和炎性乳腺癌（IBC）提供了一种非侵入性分析方法，尤其时当两者均呈现非肿块样增强而无边缘强化的肿块时。

2.2 鉴别乳腺癌组织病理及分子分型

Song等[15]纳入102例乳腺癌的患者进行回顾性研究,对病变区域计算了七个DCE-MRI半定量动力学参数图，从每个动力学参数图中总共提取了55个纹理特征,发现从信号强度斜率图中提取的纹理特征可以有效鉴别HER2阳性和HER2阴性病例。Luo等[16]得出了相似的结论，DCE-MRI具有的直方图和药代动力学定量参数的纹理特征与乳腺癌的分子亚型相关，研究分析了94例乳腺癌患者的资料，获得了基于术前DCE-MRI的药代动力学定量参数（Ktrans、Kep和Ve）及其相应的直方图和纹理特征，结果只有Ktrans的偏度在 luminal A和B组之间差异有统计学意义，且Ktrans的所有直方图特征在HER2阳性的luminal B组中高于HER2阴性的 luminal B组。王等[17]研究发现峰度、不均匀度和熵这3个纹理特征可有效区分 Luminal A型与Luminal B型乳腺癌，以熵的鉴别效能最佳，且熵≤4.22时，诊断 Luminal B型的敏感度为 90.62%，特异度为 78.95%。Kirsi等[18]研究获得了相似的结论，选择27例浸润性导管乳腺癌患者进行初步研究，在非抑脂增强前T1WI图像上，使用MaZda软件从图像上的每个肿瘤中提取基于共生矩阵的纹理特征，结果显示总熵和总方差可以区分luminal A和luminal B亚型乳腺癌，和熵及和方差与Ki-67指数呈显著正相关。有研究[19]纳入107例乳腺癌患者，通过ranklet变换提取灰度共生矩阵（GLCM）纹理特征，结果显示，基于ranklet变换的GLCM纹理特征比形态特征更能识别TP53和PIK3CA突变，尤其是对达到统计学显著差异的TP53突变，基于ranklet变换的乳腺MRI分段肿瘤纹理分析在识别是否存在TP53突变和PIK3CA突变方面具有潜力。Vasileiou等[20]研究发现实施套索主成分回归(LPCR)模型揭示了MRI纹理特征在区分乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）阳性和阴性高危乳腺癌个体中效用的证据，这可能表明对诊断常规有价值。将来自MRI模式的计算机提取纹理分析整合到预测模型和纳入标准中可能在减少假阳性或漏诊病例方面发挥作用，尤其是在缺失家族史等既定风险变量的情况下。Lu等[21]研究得出基于瘤内区域化方法的异质性亚区域纹理分析对识别乳腺癌HER2阳性状态具有潜在价值。也有一些针对不同的分子亚型采用不同的成像算法和分类器的研究，Jiang等[22]回顾性选择73例通过荧光原位杂交确认的HER2 阳性患者，导出了279个纹理特征，应用主成分分析来消除特征相关性，三个机器学习分类器为逻辑回归(LR)、二次判别分析(QDA)和支持向量机(SVM)，采用受试者工作特征曲线下面积(AUC)以评估分类器的性能，结果显示：使用SVM导出的分类器的AUC最高（0.865）并呈现出显著的特异性（88.90%），对于带有LR的分类器，其AUC为0.851，相应的灵敏度（94.44%）最高。

2.3 乳腺癌治疗疗效评估

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC) 是局部晚期乳腺癌的一线治疗方法，对抑制肿瘤细胞的扩散有重要意义。虽然一些乳腺癌患者在NAC治疗后病程得到有效控制，但不同亚型的乳腺癌反应可能不同，平均而言，只有30%的乳腺癌对NAC有完全反应。由于手术延迟、NAC期间疾病可能进展以及药物毒性作用，使用NAC治疗耐药的乳腺癌甚至可能会对患者造成伤害。所以，在NAC治疗早期精准评估病灶的细微结构、病灶形态的变化、残余肿瘤的活性有着十分重要的意义。最近有研究[23]表明，治疗前T2WI MRI纹理特征可以预测乳腺癌新辅助治疗效果，研究对102名局部晚期乳腺癌患者进行DCE-MRI扫描，所有患者均接受肿瘤科医生决定的标准NAC方案治疗，并使用来自肿瘤核心和边缘的T2WI图像的灰度共生矩阵分析提取11个纹理特征，使用临床病理反应进行反应评估，将患者分为二元组：反应者和非反应者。得出结果：两个反应组之间有7个特征有显著差异。Fusco等[24]分析了15名病理完全缓解(pCR)患者和30名非pCR的乳腺癌患者。pCR患者和非pCR患者之间的中值差异有统计学意义，其中标准化形状指数具有最佳结果，可以成为临床工具，在治疗的初期用于区分pCR与非pCR患者。Cao等[25]纳入了112名接受新辅助治疗（NAT）的肿块样乳腺癌患者进行回顾性研究，在纹理分析和放射科医生的主观判断之间比较了总体诊断能力，最终得出结论：纹理分析（TA）可能有助于提高NAT后MRI在识别肿块样乳腺癌中pCR的诊断能力，熵作为描述残留肿瘤异质性的一阶特征是一个重要因素。Henderson等[26]发现病变基于T2WI的异质性变化与使用残余肿瘤负荷（RCB）评分对NAC的反应具有相关性（特别是对于pCR），并且对于所有免疫表型乳腺癌都具有良好的诊断准确性，他们对88名符合要求的女性乳腺癌患者进行回顾性研究，在NAT之前（基线）和2-3个治疗周期（中期）之后用3.0T MRI进行扫描，在基线T2WI图像上提取纹理参数熵，使用手术切除标本的残余肿瘤负荷（RCB）评分评估反应，将其与熵/异质性变化进行统计比较，评估了每种肿瘤免疫表型中pCR的关联。得出结果：最终pCR与所有病变的基线/中期MRI之间的粗熵变化的关联产生了85.2%的准确度，每种免疫表型中的 pCR预测都获得了出色的灵敏度/特异性：ER+：100%/100%；HER2+：83.3%/95.7%；三阴性乳腺癌（TNBC）：87.5%/80.0%。

2.4 预测乳腺癌预后

新辅助化疗(NAC)已成为可手术乳腺癌或局部晚期乳腺癌患者的护理标准。乳腺癌NAC后病理完全缓解显示出了良好的无复发和总体生存率。此外，患者年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、雌激素受体(ER)或人表皮生长因子2(HER2)表达状态也与乳腺癌患者的局部复发和生存结局有关。Eun等[27]回顾性研究了包括接受NAC并接受后续乳腺癌手术的130名女性患者，评估了共同特征，包括标准形态学MRI特征和临床病理学特征。用软件分析了预处理和治疗中期MRI的纹理特征。建立预测复发的模型、并评估该模型预测复发的诊断性能，并与其他五个机器学习分类器的诊断性能进行了比较。结果 使用随机森林（RF）分类器方法的纹理分析显示治疗前T2WI图像的诊断性能最高，治疗中期DWI和ADC图显示比共同特征分析具有更好的诊断性能（AUC，0.94 VS 0.83），基于所有序列的RF模型在预测复发方面显示出比其他五个机器学习分类器更好的诊断性能。Chronaiou 等[28]对55名局部晚期乳腺癌（LABC）患者进行回顾性研究，从治疗前3.0T DCE-MRI图像中分割肿瘤提取灰度共生矩阵（GLCM）纹理特征，通过GLCM纹理特征对总生存期（OS）的预测进行了评估，并与使用传统临床变量的预测进行了比较。得出结果：线性混合效应模型显示幸存者和非幸存者之间的五个GLCM特征差异有统计学意义，新辅助化疗前获得的DCE-MRI图像的纹理特征与诊断七年后的OS之间存在明显关联，应该在更大的队列中进行进一步研究，以调查如何使用这种预后信息来使治疗分层受益。也有研究发现肿瘤内异质性的纹理分析有可能作为一种有价值的临床标志物来增加对乳腺癌预后的预测，Fan等[29]回顾性研究了77名雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌患者，使用三种基于动态增强模式的方法在T1加权3.0T DCE-MRI图像将每个肿瘤划分为多个亚区域：1)峰值时间(TTP)、2)峰值增强率(PER)和3)动力学模式聚类(KPC)，在每个子区域中计算18个纹理特征，统计检验用单变量和多变量逻辑回归分析，将分割结果与整个肿瘤的相同特征提取方法进行比较。得出结果：在单变量分析中表现最佳的特征是具有早期TTP的肿瘤亚区域总方差的纹理统计，多变量分析表明与早期TTP相关的肿瘤亚区域的特征在预测Ki-67状态的亚区域中产生了最高的性能。

2.5 预测腋窝淋巴结状态

腋窝淋巴巴结（ALN）状态在乳腺癌的分期和诊疗计划中起着重要作用，也是预后的独立危险因素。ALN状态的评估主要基于前哨淋巴结(SLN)活检。然而，SLN活检并不是一种无风险的手术，可能导致与手术相关的并发症，例如手臂麻木或上肢水肿等。此外，以往的研究报道超声引导下淋巴结穿刺活检的敏感性仅为50%-55.2%。纹理分析将有助于确定术前腋窝淋巴结状态，减少不必要的淋巴结清扫，减轻患者痛苦。Zhan等[30]招募了166名病理学证实为浸润性乳腺癌的患者，在患者的术前乳腺DCE-MRI图像中提取两组图像特征，包括瘤周内纹理转换（Intra-peritumoural textural transition，Ipris）特征和常规瘤内特征，在训练数据集中建立三个模型：模型1由Ipris特征建立；模型2根据肿瘤内特征建立；通过结合Ipris特征和瘤内特征建立模型3，评估三个模型的性能以预测ALN状态。结果显示：模型1在训练和测试数据集中的AUC分别为0.816和0.829，模型 2的AUC分别为0.801和0.824，模型3的AUC增加到 0.968和0.855。因而得出：基于DCEMRI的Ipris特征可用于预测乳腺癌患者的ALN状态，且结合瘤内和Ipris特征的模型实现了更高的预测性能。Tan等[31]回顾性分析了329例浸润性乳腺癌患者，从乳腺MRI T2WI-FS上图像中提取放射特征，每个患者共提取647个放射组学特征，选取23个与ALN转移相关的放射组学特征，包括17个纹理特征、5个一阶统计特征和1个形状特征，发现基于T2WI-FS序列的纹理特征可以预测腋窝淋巴结状态。这些研究结果都比较相似，均为样本数相对较小的回顾性研究，还需要通过增加病例数进一步研究来验证。

3 结论

动态增强磁共振图像纹理分析技术在乳腺癌的初期诊断、个性化治疗和判断预后等方面具有重要的意义，在未来结合人工智能辅助诊断中有很好的应用价值。但是纹理分析作为一个较新兴的领域，从技术跨向临床应用之前仍面临一些挑战：①在临床应用中需要多中心、更大且独立的外部验证数据集进行进一步调查；②因扫描仪器和扫描协议无法做到统一，因而图像采集缺乏同质性；③目前图像纹理分割多为主观性较强的手动或半自动勾画方式，且不同软件的纹理参数的提取与采集算法各有不同，相互之间缺少对比研究，缺乏规范的统一标准来进行阐述。随着MRI纹理分析技术的不断进步，将纹理特征与传统影像学特征以及其他一般临床特征相结合，将会在精准医疗中发挥其重要性，不断提高乳腺疾病的诊断创新。