老年糖尿病周围神经病变与肌少症关系的研究进展

赵婧媛，高静媛，梁芳倩，邢磊

（1.华北理工大学，河北 唐山 063000；2.华北理工大学附属医院，河北 唐山 063000）

1 老年糖尿病周围神经病变和肌少症的流行病学背景

1.1 老年糖尿病周围神经病变

糖尿病已成为全球性的公共卫生问题，通过对来自138个国家和地区的255个糖尿病流行率数据进行分析，共覆盖了211个国家和地区总成人（20-79岁）人口的93.5%，基于算法分析得出，预计2019年将会有4.63亿人患有糖尿病，如未有效控制，预计2030年将有5.78亿人患有糖尿病，到2045年这一数字将增加51%（7亿）[1]。国际糖尿病联合会报道，预计到2030年，65岁（65-99岁）以上的糖尿病患者人数将达到1.952亿人，到2045年将达到2.762亿人。其中，中国、美国和印度，是65岁以上糖尿病患者数量最多的国家[2]。我国成年糖尿病总患病率2017年比2007年上升了1.5%，达到了11.2%，其中老年人群的糖尿病患病率可达到19.4%，并呈现出逐年上升的趋势[3,4]。

随着糖尿病患病率的增加，糖尿病并发症的发病率也随之增多，会在心理、生理和经济上给患者产生相应的负担，同时也给护理和医疗方面带来了极大的挑战。最常见的糖尿病并发症便是糖尿病神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN），指在除外其他原因的前提下，糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状和（或）体征的病变，病程达10 年以上者，更易出现明显的神经病变临床表现，约半数以上患者被累及[5]。回顾性研究发现1991-2000年糖尿病感觉神经的患病率可高达60.3%，2型糖尿病占61.8%[6]。中国2型糖尿病防治指南（2020版）的最新报道DPN约占糖尿病神经病变的75%[6]。在就诊的糖尿病患者中，25%自诉存在相应神经病变症状，50%在简单的临床测试如踝关节抽搐或振动感知测试后发现有神经病变；近90%的自主功能或周围感觉测试呈阳性。然而由于缺乏更加全面的人口调查数据，同时检查方法和诊断方式不同，目前没有确切的关于糖尿病神经病变流行或发病率趋势的信息。DPN还可以使糖尿病患者截肢的风险增加1.7倍，若糖尿病患者本身有畸形或溃疡史，其发病率会加倍。在美国，每年就有96000例糖尿病患者进行截肢，其中多达75%是可预防的，全球每30秒就有糖尿病患者被截肢[7]。糖尿病患者中有半数人糖耐量受损人群中也有七分之一左右的人伴随着神经病理性疼痛，对生活质量和工作能力都造成了不同程度的影响，同时还会加重糖尿病患者中老年群体虚弱、共济失调等的发生概率[8,9]。

1.2 肌少症

目前报道的肌少症患病率存在较大差异，考虑与下列因素有关：除年龄外，老年人肌少症的患病率还受多种因素的影响，包括但不限于种族差异性、生活方式不同和环境异质性等。由于存在上述多种差异所造成的影响，加之所使用评价肌肉质量、肌肉强度和肌力状态的方法不同，就导致了肌少症的患病率不同的差异[10,11]。关于肌少症这一疾病的概念及相关诊断标准早在1989年就有人提出，在直至今日的演变过程中，欧洲肌少症工作组、国际肌少症工作组、亚洲肌少症工作组先后多次更新了对肌少症的定义和诊断标准，定义和诊断标准的改变对肌少症的患病率产生了一定影响。据国外相关综述探讨了定义对老年人群肌少症患病率的影响，该综述强调欧洲肌少症工作组在2010年对于肌少症的定义导致了12.9%的最低患病率，最高的患病率40.4%来自仅使用肌肉质量评估的旧定义[12]。

据2021年08月在中华老年医学杂志发布的中国老年人肌少症诊疗专家共识称，全球范围内有6%~12%的人患有肌少症，其中65岁及以上的人群的肌少症患者约占14%~33%,而失能和住院患者肌少症患病率更高，可达到78%,肌少症的患病率在亚洲老年人群为可达5.5%~25.7%,男性更为显著[11]。目前关于在中国关于肌少症的研究在流行病学方面较为多见,相关研究提示,社区老年人中约有8.9%~38.8%患有肌少症,其中80岁及以上的高龄老人肌少症患病率可高达67.1%,男性患者人数多于女性患者[11]。大多数研究都提示肌少症随年龄增加而增加，并与性别相关，男性人群更常罹患肌少症。然而，部分研究却持有不同看法，性别与肌少症患病率间并无明显相关性。据国外一篇关于肌少症的Meta分析提示，全世界社区老年人约有10%左右患有肌少症，男女患病率无统计学差异[13]。同时，据我国一篇关于社区老年人肌少症患病率的Meta分析提示，我国社区老年人肌少症患病率为12%，无性别差异[14]。然而，关于肌少症发病率的高低在性别上的差异不除外诊断标准所带来的影响，尤其是在肌量诊断值切点上的变化，因此关于性别对肌少症的影响还有待进一步研究。

2 老年糖尿病周围神经病变和肌少症关联性的流行病学研究证据

据2019年国外有关文献探讨糖尿病患者肌力下降与DPN之间的关系提示，在男性具有明显的相关性，虽然入组人员为中年人群，但对老年糖尿病患者肌力下降和DPN之间的关系具有重要的指导意义[15]。据土耳其一项关于糖尿病神经病变与肌少症相关性的研究显示，糖尿病神经病变与肌少症有相关性，且独立于年龄、性别，甚至是伴随的疾病、体质量指数、糖化血红蛋白以及肾小球滤过率水平，糖尿病神经病变患者的肌少症发病率显著高于没有糖尿病神经病变的人群，其中肌减少症组与非肌减少症组比较，远端对称性多发性周围神经病变(distal symmetric polyneuropathy,DSPN)患病率分别为67.9%和52.8%，具有统计学意义[16]。另一项中国福建的研究显示肌少症与DPN具有密切相关性，肌肉质量的增加改善了部分运动神经和感觉神经的传导速度[16]。日本和韩国的相关研究也证实了DPN与肌少症的发生发展具有相关性[18,19]。2020年于中华糖尿病杂志发表的一篇文章，通过病例对照研究，对2型糖尿病患者DSPN和肌肉质量减少的关系进行了探讨，结果显示2型糖尿病患者合并DSPN的患者肌量减少更加常见，说明DSPN是2型糖尿病患者肌量减少的危险因素[20]。2021年山东大学第二医院内分泌科对DPN和肌少症之间的关系进行了探讨，通过病例对照研究得出DPN是2型糖尿病患者发生肌少症的独立危险因素的结论，对于患有DPN的患者，应进行肌少症的临床筛查[21]。

3 老年糖尿病周围神经病变和肌少症相关的生物学机制

3.1 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）存在于糖尿病演变的整个过程中，发生部位主要是外周组织和肝脏，在外周组织中主要表现为胰岛素促进骨骼肌、脂肪组织摄取葡萄糖加以利用或者储备能力的减弱[22]。外周的感觉、运动神经以及神经内的线粒体和施万细胞膜上存在大量胰岛素受体，提示了胰岛素有通过受体-配体反应参与DPN的可能性[23]。研究通过给予1型糖尿病动物胰岛素治疗发现能够缓解DPN引起的疼痛，同时可以改善感觉和运动神经传导的速度，说明胰岛素对神经元有直接的营养作用[24]。然而长期的胰岛素刺激会使神经元产生IR，使得神经元对神经营养特性的反应性变得迟钝，降低了损伤后的再生潜能[25]。外周神经系统中的神经元和施万细胞是通过细胞膜的葡萄糖转运蛋白进行转运的，研究表明小鼠小脑神经元中存在胰岛受体调节的易位囊泡腔可以通过胰岛素的刺激为神经元提供能量，然而当存在高胰岛素血症的时候，则会干扰神经元和施万细胞的能量代谢[25]。糖尿病患者在IR初期，机体会代偿性增加胰岛素的分泌，从而产生高胰岛素血症，进而对外周神经产生负面影响。

骨骼肌作为葡萄糖代谢的重要场所，IR的发生可以导致肌力和肌量的受损。生理状态下的胰岛素分泌可以促进年轻人肌肉蛋白质的合成，然而这一现象在老年人中还没有得到证实。在IR发生的情况下，胰岛素或者胰岛素样生长因子1（IGF-1）通路被抑制，阻断磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路，从而导致蛋白质合成减少，同时胰岛素信号可以通过级联激活mTOR信号并且抑制自噬等信号传导通路，会导致骨骼肌蛋白的分解增加，进而引起骨骼肌含量的丢失，肌力和肌量的减少有可以导致葡萄糖运输的表面积减小，进一步加重IR，造成恶性循环，加速骨骼肌的流失[26]。另外，骨骼肌是可以通过释放肌因子等生物活性肽来提高胰岛素敏感性从而防止代谢异常的，可能有助于恢复神经功能和改善NCV，而肌肉质量的减少伴随着不良的代谢结果，可加重神经元损伤[27,28]。

3.2 氧化应激

氧化应激是导致DPN发生、发展的关键介导因素，可以加重微循环和神经元的损伤，也是刺激血糖升高的直接因素。当活性氧或氮的产生和抗氧化防御存在不平衡时，就会发生氧化或亚硝化应激。Poly(adp-核糖)聚合酶(PARP)是一种参与DNA修复、细胞增殖以及程序性细胞死亡的酶家族，高血糖诱导的氧化和/或亚硝化应激，会导致DNA损伤和PARP的过度激活，进一步过度消耗NAD+，从而减缓糖酵解，进而损害ATP功能，同时抑制GAPDH。PARP的激活可进一步形成超氧化物和过氧亚硝酸盐，并诱导表皮内神经纤维密度损失、内皮功能障碍、神经传导减慢、神经血流减少和神经元能量不足[27,28]。高血糖状态下，过于旺盛的代谢还可以通过电子传递链和乳酸堆积对神经元功能造成损伤[29,30]。持续高血糖的环境下可以生成晚期糖基化终产物（advanced glycation endoproducts，AGEs），细胞外的脂肪和ACEs结合到细胞表面的受体可迅速活化NAD(P) H氧化酶，后者是高糖诱导ROS产生的主要致病因素，可以诱导细胞内活性氧簇（ROS）明显增多，造成氧化应激损伤[31]。脂质形成的脂质过氧化物能消耗谷胱甘肽且有细胞毒作用[31]。低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）在氧化后形成的低密度脂蛋白（ ox-LDL）特性发生了改变，糖尿病患者血浆中的ox-LDL显著升高，能够反映糖尿病患者DPN的程度[31]。同时，糖尿病患者体内的ox-LDL和糖基化LDL可以释放具甘油三酯和游离脂肪酸启动炎症信号传导通路。游离脂肪酸的增加会促进胰岛素抵抗和β细胞功能障碍，对血管内皮造成损伤，促进DPN的发展，是DPN的主要危险因素之一。内质网也参与了周围神经的氧化应激。

氧化应激在肌少症的发生、发展中可能也扮演着极为重要的角色。细胞内的氧化应激随着增龄而增强，导致骨骼肌ROS增加，进而抑制肌卫星细胞的功能，同时加速蛋白质水解。有关研究称，ROS增加还可以引起细胞凋亡。氧化应激的加重会促使骨骼肌退变过早，对肌肉营养产生一定负面影响。

3.3 炎症反应

糖尿病患者长期处于一种慢性炎症状态中，肿瘤坏死因子、白细胞介素6等促炎因子的堆积，是多元醇通路和高糖代谢的共同产物，是参与DNP发生和发展的重要组成部分。这种慢性炎症状态不仅可以直接对细胞造成长期、慢性的损伤，还可以通过激活多条通路导致神经传导速度下降、神经血供减少以及轴突鞘膜的变形；炎性因子还可以激活NF-κB从而诱发细胞死亡[32]。国内外多篇横向研究及纵向研究均提示炎性因子与DPN的发生、发展有着密切的关系。炎症与高血糖、胰岛素抵抗、胰岛素信号传导受损和血脂异常以及已知的神经元损伤下游通路均有一定相关性，包括氧化和/或亚硝化应激，最终的结果是触发细胞因子募集、趋化因子产生，增强现有的炎症和免疫反应，进一步加剧下游氧化应激、内皮功能障碍和神经毒性，进一步加重DPN[31]。

越来越多的证据表明增龄会导致炎症水平的升高，被认为是老年人肌少症的重要诱因之一。较高水平的循环炎症标志物与较低的骨骼肌力量和肌肉质量显著相关，CRP、IL-6和TNFα是评估炎症与肌力之间关系的最常用的标志物，其他炎症标志物如GDF15与肌力和肌质量呈反比关系，然而还有待于进一步探索[33]。炎症反应介导体内产生的一系列细胞因子导致蛋白质分解增加，对骨骼肌的分解代谢产生了推动作用，进而加速肌少症的进程[34]。

3.4 神经-肌肉功能

DPN很大程度上可能与肌肉功能障碍直接相关，失去神经支配后的肌肉会产生一系列变化导致躯体运动功能受损甚至丧失。尽管肌卫星细胞激活后有组织修复的作用，然而失神经对肌卫星细胞的分化、增殖的影响导致其不能恢复到原有的状态，还会进一步导致肌卫星细胞的耗竭。通过进行体外培养研究骨骼肌卫星细胞，并与体内骨骼肌细胞进行对比，可以得出神经细胞对骨骼肌细胞有营养和支持的作用。肌肉由神经支配，神经的活动既能够影响肌肉的收缩，又可以对成肌细胞的定向产生影响，对肌肉纤维类型和肌球蛋白同工型的表达产生一定影响，肌肉功能也受到神经活动的控制，DPN可导致运动轴突的加速损失，从而导致肌肉无力、萎缩[21]。

运动神经元和骨骼肌纤维之间的化学突触(neuromuscular junction, NMJ)可以将动作电位从突触前运动神经元的动作电位转化为突触后肌纤维的收缩，多种神经肌肉系统疾病的发生都与神经肌肉接头 的发育或者功能异常有关[35]。NMJs的功能和结构会受到增龄影响从而发生改变，纵向研究表明达到老年年龄后有高达50%的运动神经元丢失，运动神经元的丢失也可能导致肌肉质量的损失，而DPN会加速这种改变的进程，并且多项研究表明肌少症与突触前和突触后细胞的病理过程有显著相关性[35]。

3.5 其他

关于DPN和肌少症在生物学机制上的相关性，还可以从微血管病变的方向来解释。糖尿病患者长期处于高血糖状态促进了动脉粥样硬化的发展，最终导致管腔狭窄，致使远端末梢循环供血不足，加重外周神经损伤[31]。据相关研究提示，腓肠神经传导速度随着直接升温的增加而增加，然而腓肠神经传导速度在DPN患者剧烈运动后没有增加，无神经病变的糖尿病患者和健康对照组在运动后显示传导速度增加。这一观察结果表明，由于微循环不良，周围神经无法根据运动的需要而增加其血流，这为血管因素在DSPN中的重要性提供了间接证据。内皮功能障碍和血管炎症的全身标志物也与DPN相关，微血管疾病和内皮功能障碍会导致神经血流受损和神经内缺氧。葡萄糖和氧提取减少的微循环功能障碍也被认为是导致神经内膜缺氧的原因[36]。同时，相关研究提示肌少症患者周围血管病变等要显著高于非肌少症人群[37]。此外，DPN和肌少症同样有着维生素D的缺乏。相关研究 显示维生素D缺乏会加重骨质疏松，进而加重骨骼肌质量的下降[37]。维生素D缺乏还会减少神经营养因子从而引起神经功能障碍、减轻抗炎作用导致血管内皮功能障碍、促进动脉粥样硬化的发展，从而促进DPN的发生发展[39]。然而国内外多项临床研究对于肌少症与维生素D是否相关结论并不一致，因此维生素D缺乏两者是否有相关的机制还未可知。目前相关的研究和报道仍然较少，有待于进一步研究、探讨相关内容。

4 总结

随着全球人口老龄化的进一步加深，老年相关性疾病备受关注。其中糖尿病和肌少症就是在老年人群中发病率较高，却又难以治愈的疾病。糖尿病患者以2型糖尿病占大多数，而其并发症中，又以神经病变最为常见，DPN又是其中的重中之重，如处理不当，考虑造成糖尿病足乃至截肢的严重后果，极大的影响了人们的生活质量、增添了人们的心理负担、加重了人们的经济支出。总体来看，不论是DPN还是肌少症，两者的发病机制都较为复杂，然而两者之间又有着很多共通之处。关于DPN和肌少症的共同发病机制叩待探索。

综上所述，DPN与肌少症是两个密切相关的疾病，具有共同的病理基础，两者互为因果，相互作用，恶性循环，对老年人群的预后和生活质量有很大影响。因此早期发现DPN合并肌少症，对患者有着极为重要的意义。