改性羟乙基纤维素的医学应用研究进展

陈金鑫 张 颖 张 静 冯燕萍 郭雨虹

1. 成都大学 机械工程学院，四川 成都 610106；2. 成都大学 药学院，四川 成都 610052

羟乙基纤维素(HEC)是一种纤维素衍生物，是碱纤维素和环氧乙烷或氯乙醇经醚化反应生成的一种白色或淡黄色的，无毒无味的纤维状或粉末状非离子型水溶性纤维素酸。HEC分子中的每个单元都含有3个活泼的反应性羟基。羟基中的氢原子可通过醚化反应转化为羟乙基，使这种聚合物可溶于水。HEC也因分子链上含有活泼羟基而易于改性，可与环氧烷基化合物、溴代烷、乙烯基等诸多基团发生反应，制备多功能性聚合物材料。HEC的改性总体上可分为共混改性、填充改性、复合材料改性、化学改性、表面改性等几大类。本研究讨论的HEC改性主要为接枝共聚改性。HEC主链产生自由基接枝到第二单体主链上，HEC的疏水侧链则相互结合形成网络结构[1-3]。HEC水溶液是一种具有高度假塑性的流体，结构中含有大量亲水性醚键，使得其具有很好的保水性[4]。HEC的保水性相比其他纤维素衍生物高很多，可作为材料的保水剂或保护胶体等使用[5]。

生物相容性是直接与人体接触的生物材料研究领域始终贯穿的主题。生物相容性好的材料的应用能够有效降低毒性、刺激性、致畸性和局部炎症产生的概率。HEC是一种具有优良生物相容性、可生物降解性的非离子多糖。因此，HEC在医学和药学领域的应用广泛。改性后的HEC可用作敷料、贴膜、支架、药物缓释材料、增稠剂、胶体保护剂、黏合剂、靶向材料、稳定剂及成膜剂等。改性HEC对盐析、凝聚作用不敏感，性质极为稳定，与各种药物均可配伍应用。同时，改性HEC具有止血作用，可用于制备外伤止血材料。

本文将主要介绍改性HEC在药物递送、组织工程、伤口敷料及口腔黏附膜领域的应用进展，以期为改性HEC在医学领域的功能多样化的应用提供参考。

1 改性HEC在药物递送中的应用

药物递送系统(DDS)是指在空间、时间及剂量上全面调控药物在生物体内分布的技术体系。其目标是在恰当的时机将适量药物递送到正确的位置，从而增加药物的利用效率，提高疗效，降低成本，减少毒副作用。改性HEC用于药物递送，最大的特点是其能够提高高分子载体材料的组装能力和生物相容性，从而提高药物递送效率。

1.1 缓控释放

缓释和控释药物剂型的研究和开发已成为当今医药工业发展的一个重要方向。缓控释制剂的制备方法有很多，通常采用包衣技术。这是制剂生产中最古老也最常用的方法。而将高分子聚合物制成具有空间网状结构的多孔材料，用其装载药物，利用聚合物的多孔性质实现药物的缓控释放则是一种新的技术。纤维素醚类材料是常用的水溶性、可膨胀聚合物，广泛用于缓释剂型的制备。常见的有羟丙基纤维素(HPC)、HEC、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和甲基纤维素(MC)等。其中，HEC是亲水性最好和溶蚀性最优的聚合物[6]，它能够与多种聚合物通过共混、接枝等方式组合在一起，形成空间网状结构，用于缓控释制剂。改性HEC主要用作缓控制剂的载药基质，具有很好的生物相容性和释药稳定性。与其他纤维素类材料不同，载药的改性HEC基质骨架显示出扩散和溶蚀前沿的同步性，具有获得零级释药的潜力。此外，Skinner等[7]通过研究发现，难溶药物的释药动力学受载药基质相对分子质量的影响，选择中等相对分子质量的HEC经改性后用作释药基质骨架，可以获得线性释药性能。

王贺楠[8]以改性HEC作为水凝胶基质，改性环糊精(EDA-CD)作为交联剂，合成出一种通过氢键作用构建的具有互穿交联网络的水凝胶(EDA-CD-HEC)。选择生物利用度低的布洛芬(IBU)作为模型药物时，控制改性HEC的用量能够达到均匀分散、稳定释放的效果。同样，改性HEC应用于原位凝胶中也具有相同的效果。原位凝胶剂作为一种新型药物剂型，广泛用于缓释、控释及脉冲释放等新型给药系统，能够表现出持续的药物释放效果。Destruel等[9]利用结冷胶和改性HEC制作黏附性离子激活原位凝胶网络输送系统，用于苯肾上腺素和托品酰胺的输送。研究结果显示，药物能够在原位凝胶网络中均匀稳定扩散。此外，改性HEC作为该凝胶网络的主要成分，可增强凝胶在高流速下的抗侵蚀性、稳定性和生物相容性。然而，将改性HEC用作水凝胶基质也存在一些不足。如，选用不同相对分子质量的HEC，水凝胶分子的组装能力不同，形成的多孔结构也不同，因此通常很难确定所需HEC的种类。此外，改性HEC的使用比例也会对凝胶的形成速度、多孔结构孔径和数量、最大抗压强度及溶胀速率产生影响。

相对于传统的缓释制剂载药基质，改性HEC载药基质还能增强药物制剂的pH稳定性。如，EDA-CD-HEC水凝胶在弱酸性和弱碱性水溶液中均具有较好的化学稳定性。Mianehrow等[10]结合壳聚糖(CS)和改性HEC两种材料的优势，制备出具有高负载能力的rGO纳米复合材料[改性HEC可使还原氧化石墨烯(rGO)结构在所有pH值范围内保持稳定，CS用于获得更高的药物释放效率]。其中，改性HEC可防止该纳米复合材料在中性和碱性介质中聚集，从而确保材料具有很好的pH稳定性。

改性HEC也能与药物直接偶联，从而改变药物的性质，达到在持续释放的同时提高生物利用度的效果。Abbas等[11]成功合成出基于改性HEC的氟比洛芬(FLB)偶联药物，并对其进行表征。药代动力学研究表明，FLB附着在聚合物主链上以后，生物利用度增强，释放时间延长，具有很好的缓释效果。此外，偶联后，FLB的热稳定性也得以提升，可以有效改善药物在处方设计、储存和处理过程中的性能参数。这为阿齐沙坦、青蒿素等热不稳定药物的制剂研究提供了新思路。但改性HEC与药物偶联是否会引起药物疗效的变化还有待进一步研究。

1.2 透皮治疗

透皮治疗对患者个人适应性要求很高。换而言之，其对生物相容性的要求更高。目前最常用的透皮给药载体为水凝胶基质，其具有独特的力学柔性和生物相容性，在透皮给药领域发挥着不可或缺的作用。

改性HEC聚合物制备的水凝胶无毒、生物相容性和可生物降解性好。它们不会刺激皮肤，也不会对皮肤产生任何过敏反应。改性HEC水凝胶为非牛顿流体，其黏度取决于剪切速率和温度，具有假塑性变稀特性[12]。随着剪切应力的增加，改性HEC水凝胶的黏度持续降低，呈现出非触变性，聚合物缠结不断消失，呈现出制备透皮基质的理想形态，这种形态还有利于提高透皮基质抵抗外力的能力。Risaliti等[13]研究开发出一种改性HEC水凝胶透皮制剂，并将含有凯刺素(khellin)的抗坏血酸癸酸酯(ASC10)子囊体胶体悬浮液载入其中。试验结果显示：所有水凝胶均为非牛顿流体；子囊体载入改性HEC水凝胶透皮制剂中后，药物能够稳定释放并输送至皮肤深层。这表明改性HEC水凝胶对透皮渗透性具有促进作用。

由于HEC具有很好的水溶性和生物相容性，将其接枝到高分子材料上，可以提升材料的亲水性、溶胀性，甚至改变材料的空间结构，从而提高透皮制剂材料与皮肤的黏合度以及透皮药物的释放度。Wang等[14]将改性HEC与丙烯酸钠(NaA)的自由基接枝在一起，制备出具有pH敏感、盐敏感及高溶胀特性的生物聚合物基复合水凝胶。Fawal等[15]利用静电纺丝技术将聚乙烯醇(PVA)与HEC结合，制备出PVA/HEC透皮材料，并使用异硫氰酸荧光素(FITC)醇质体作为药物模型进行皮肤渗透研究。结果表明，HEC的存在促使PVA/HEC溶液黏度和电导率降低，从而有效提高了材料的可纺性。采用PVA/HEC膜后，FITC的累积释放率由未采用PVA/HEC膜的26.0%显著提高至43.5%。Chen等[16]将甲氧基聚乙二醇-聚己内酯(mPEG-PCL)通过羧基接枝到改性HEC的羟基上，制备出外用贴膜，并以儿茶素作为负载药物。研究表明，改性HEC促进了共聚物自组装形成多孔网状结构，为药物释放提供通道，起到了控制儿茶素释放速率的作用。且超过80%的儿茶素以稳定速率释放48 h。与口服儿茶素相比，相对生物利用度提高了10.4倍。研究为儿茶素用于肿瘤和心脏疾病治疗提供了新的思路。

总体而言，HEC因其良好的生物相容性和容易改性的特点，被广泛应用于透皮治疗，其能够解决部分药物的首过效应问题，同时简化药物吸收过程。然而，改性HEC基材料具有吸水性，易导致材料耐水性不好和抗霉菌性能不佳等问题，有待进一步研究解决。

1.3 靶向治疗

靶向给药主要是靶制剂选择性地与靶细胞结合产生药理效应的过程。近几十年来，纳米药物载体在靶向给药领域的应用越来越广，尤其是在肿瘤的治疗与诊断方面。当前研究者倾向于使用超分子化学来构建纳米药物载体。这种超分子的主客体相互作用主要基于氢键、静电作用及范德华力等非共价作用。

HEC作为功能性多糖，因具有多个亲水基团，改性后可与其他聚合物或药物通过非共价作用自组装形成超分子纳米粒子。改性HEC超分子纳米粒子结构多样，主客体相互作用一般通过特定的基团识别完成。Yang等[17]先将金刚烷接枝到HEC的改性产物羧乙基羟乙基纤维素(CEHEC)上，形成作为客体聚合物的金刚烷接枝羧乙基羟乙基纤维素，再将β-环糊精接枝到聚氧乙基甘油醚(GE)上，形成作为主体聚合物的甘油乙氧基酸酯(GE-CD)，在主客体分子识别的驱动下，生成超分子纳米粒子(SNPs)。改性HEC的存在促使主客体聚合物发生自组装。将多个SNPs与阿霉素(DOX)共同组装形成负载DOX的纳米粒子(DOXSNPs)。所得DOXSNPs的主要形态与单核苷酸的多态性相似，对宫颈癌细胞(Hela)的增殖有明显的抑制作用。此外，由于HEC具有良好的生物相容性，DOXSNPs可被Hela吞并。随后在细胞中溶酶体的作用下，DOX释放到细胞核中抑制DNA复制，最终实现靶向治疗肿瘤的效果。

HEC的亲水性能够改善超分子纳米粒子的流变性能[18]。Bekarolu等[19]利用磁性氧化铁(Fe3O4)制作DOX纳米粒子分散体。但Fe3O4纳米粒子分散体呈现出非牛顿型流体特性。向Fe3O4颗粒中添加改性HEC可改变分散体的流动类型。通过将改性HEC与Fe3O4共混，改性HEC附着在部分Fe3O4表面，阻止了纳米粒子的重新排列，有利于降低流动阻力和磁流变效应，从而确保体外磁场驱动的靶向性，使DOX纳米粒子分散体有效到达靶细胞并发挥作用。此外，改性HEC还可减少Fe3O4颗粒因氧化而产生的具有细胞毒性的自由基。

改性HEC超分子纳米粒子用于药物靶向递送目前还处于试验阶段，制备过程复杂和成本高是研发过程中面临的最大难题。靶向药物通常存在很强的耐药性，主要是因为激酶活性位点的特异性残基突变，阻止作用于该位点的药物结合。经改性HEC修饰的药物能够以不同结合模式与活性位点的特异性残基相互作用，从而实现药物对激酶活性位点的选择，因而在克服耐药性方面具有相对好的应用前景。

2 改性HEC在组织工程中的应用

组织工程的兴起，极大地拓宽了生物材料的应用，克服了传统组织移植的一些局限性。部分聚合物生物材料在植入人体过程中可产生有益的宿主反应，为人体提供一种环境或支撑，促进组织修复和重构。改性HEC含有大量的羟基单元，可与多种官能团连接，其化学性质与人类生物细胞外基质(ECM)中的糖胺聚糖(GAG)分子相似[20]，具有很好的生物相容性。此外，改性HEC还具有无毒、非致癌、生物黏附性好等特点，非常适用于组织工程领域[21]。

目前，改性HEC主要与其他聚合物交联形成纳米纤维或空间多孔网状结构材料，在其表面沉积羟基磷灰石(HAp)，可用于人骨组织工程仿生和促生。Chahal等[22]通过静电纺丝技术制备出随机取向的羟乙基纤维素/聚乙烯醇(HEC/PVA)纳米纤维，并将其浸泡在10倍模拟体液(钙离子和磷酸根离子浓度为人体体液的10倍)中。数小时后，纳米纤维表面沉积有HAp涂层。进一步的研究结果表明，HEC降低了PVA的结晶度，使所得HEC/PVA纳米纤维结构与骨组织结构类似。此外，他们还使用人骨肉瘤细胞评估了HEC/PVA支架的生物相容性[23]。扫描电子显微镜(SEM)图显示，细胞能够在纳米纤维支架上良好地附着和铺展。细胞增殖检测分析(MTS)显示，不同时间后细胞增殖明显。这些结果表明，基于HEC的纳米纤维支架将是骨组织工程领域有潜力的候选材料。Wu等[24]通过冷冻干燥和原位仿生矿化相结合的方式，合成出一种新型环氧氯丙烷(ECH)交联HEC/大豆分离蛋白(SPI)多孔双组分支架(EHSSs)。将其与HAp结合形成类骨组织，可用于骨缺损修复。这种仿生支架具有相互连接的多孔结构，表面是仿生HAp涂层，钙与磷的含量比与天然骨组织的相同。改性HEC使复合物形成了仿生多孔结构，同时降解速率可控并具有较好的细胞相容性[25]。

改性HEC还可用于合成高孔隙率的软骨组织材料。HEC改性后可通过点击化学机制合成软骨支架。这种软骨支架呈现出高度多孔的结构，为营养物质有效运输，代谢废物排除，血管形成，细胞渗透和定殖以及最终成功与人体组织相容提供了理想条件[26]。Mohammad等[27]利用柠檬酸(CA)改性后的HEC通过叠氮-烷烃的环化加成反应(SPAAC)，成功制备出具有较高溶胀性、良好稳定性和高生物相容性的交联HEC软骨支架，可作为潜在的软骨修复和再生系统使用。Nizan等[28]制备出一种新型三维仿生羟乙基纤维素/聚乙烯醇/海藻糖纳米晶体(HEC/PVA/CNCs)多孔支架。这是一种高孔隙率的生物支架，可以模拟胎儿成骨细胞(hFOB)附着和增殖的有利环境。研究证实HEC/PVA/CNCs支架作为骨组织工程的优良支架具有巨大的潜力。

改性HEC用在组织工程领域主要是用于骨组织修复，相对于传统自体骨和金属假体修复，可降低二次感染和机械松动的风险。改性HEC基骨组织材料最突出的优点是生物相容性良好，其甚至能够起到促进代谢的效果，具有很好的应用前景。然而，这种材料也存在一些缺陷：力学强度很难达到自体骨的强度；在体内易发生生物降解等。后续研究可考虑将改性HEC与一些类骨金属材料结合，增大其力学强度。

3 改性HEC在伤口敷料中的应用

伤口敷料是用来覆盖并修复伤口的材料。它们最主要的功能是吸收伤口的渗出液并保护伤口，使其免受细菌及尘粒的污染[29]。在日常生活中，常用的伤口敷料是纱布。然而，一些类型的伤口，如烧伤、供区伤口及慢性伤口等，会产生大量的分泌物或渗出液，容易导致纱布黏附在伤口上。去除嵌入伤口的纱布可能会损伤健康组织，进而破坏愈合过程[30]。改性HEC因其良好的吸水性和保水性而被广泛用作水凝胶辅料。这种水凝胶敷料含水量最高可达90%，通常呈透明或半透明状，其通过向伤口提供水分创造理想的愈合环境，促进伤口组织肉芽化、上皮化和自溶清创，弥补传统伤口敷料的不足。此外，改性HEC水凝胶敷料还能抑制某些细菌的生长，从而降低伤口感染的风险。Mutya等[31]利用改性HEC和明胶成功合成出一种自黏水凝胶伤口敷料。试验表明，随着改性HEC水凝胶中交联剂用量的增加，水凝胶的最大水分吸收量也增加，能够很好地吸收伤口渗出液。Jamlang等[32]合成出改性HEC水凝胶用于制备伤口敷料产品，并对敷料的抗菌性能和渗出物吸收性能进行评价。研究结果显示，在未添加任何抗菌物质的情况下，该伤口敷料具有一定的抗菌性能，且吸水性非常好。

近年来，生物降解止血纱布因其良好的顺应性及局部抗炎、治疗作用，被用于与药物联合制备伤口敷料。改性HEC水凝胶敷料具有良好的生物降解性、生物相容性和物理止血功能。并且其止血机理为物理止血，不产生生理性止血和溶血作用，因此不会对伤口造成额外伤害。Du等[33]将改性HEC止血纱布用于整容手术后的止血修复。研究表明，相对于对照组的无菌纱布，改性HEC止血纱布的止血性能显著提升。Yan等[34]将改性HEC引入DOX原位凝胶中，成功制备出水溶性吸附纤维素止血材料，用以预防乳腺癌手术切除后复发。改性HEC具有代谢周期较短，无过敏反应和无周围神经毒性等特点，相比市售氧化再生纤维素(ORC)止血纱布具有更多的优势。此外，改性HEC与DOX原位凝胶联合应用不仅能有效止血，而且能在不产生心脏毒性反应和骨髓抑制的情况下有效减少肿瘤的增殖，具有广阔的临床应用前景。然而，改性HEC与部分材料交联制备止血纱布时，对交联剂的选用有一定的限制。如改性HEC与磷酸交联会影响其生物相容性，甚至会分解产生有毒物质。

4 改性HEC在口腔黏附膜中的应用

牙龈炎、牙周炎、口腔溃疡、龋齿和黏膜病变等口腔疾病非常常见，且容易复发。治疗口腔疾病时，给药途径多为口服，其最大的弊端是产生首过效应。近几年来，有科学家提出了口腔给药途径。这种给药途径有望消除首过肝代谢和胃肠道代谢的影响[35]。HEC作为一种高分子聚合物，具有很好的生物相容性和黏性。利用改性HEC制备口腔黏附膜，可以有效保护伤口表面，减轻疼痛，进而更有效地治疗口腔疾病[36]。与其他剂型相比，改性HEC口腔黏附膜更加灵活方便，且能够避免传统剂型在口腔黏膜上停留时间短的问题。同时，改性HEC口腔黏膜制剂具有高而稳定的释药效率。这主要归功于它具有易黏附、柔韧性和患者依从性高、药物的释放可控、停留时间长等特点[37]。研究表明，与其他十六烷基氯化吡啶黏着口腔贴膜相比，改性HEC制成的口腔黏附膜表现出更高的黏着性[38]。它黏附于口腔黏膜，使药物能够有效地持续释放并通过膜转运至人体并发挥作用。这提高了药物分子的生物利用度[39-40]。Bandar等[41]利用改性HEC和丙烯酸树脂(eudragit RS PO)混合搭载阿昔洛韦制备口腔黏附膜。体外渗透研究证实，这种口腔黏附膜能黏附于口腔中,以持续的方式传输阿昔洛韦，黏附时长达6 h。体内药效评价表明，当改性HEC与丙烯酸树脂用量相等时，该口腔黏附膜对延长阿昔洛韦的吸收有明显的促进作用。Yehia等[42]综合评价了HPMC、HEC、CS和海藻酸钠(SALG)等多种成膜聚合物制备的氟康唑口腔黏附膜的性能。结果表明，HEC口腔黏附膜能够有效提升药物释放能力和生物黏附性能，同时降低氟康唑全身治疗期间出现的副作用，减少药物相互作用的可能性。

改性HEC能够增加材料的pH稳定性和生物相容性。口腔作为人体饮食的窗口，其环境复杂，pH稳定性应作为评价口腔黏附膜材料性能时考查的一项因素。遗憾的是，目前未见改性HEC口腔黏附膜pH稳定性的相关研究报道。此外，改性HEC口腔黏附膜的制备过程复杂，且材料选择要求高，制备成本也较高，有待进一步研究完善。

5 结语

HEC具有高生物相容性、可生物降解性、吸水性、止血性、成膜性和较高的稳定性。性能多样决定了HEC的应用多样。研究发现，HEC经改性后与高分子材料结合，可制备性能优异、种类丰富的医用材料。如，制备用于药物递送的多孔网状水凝胶和超纳米粒子；制备用于骨组织工程的人体组织仿生材料；制备用于伤口修复的水凝胶敷料和止血纱布；制备用于口腔疾病治疗的口腔黏附膜。然而，HEC种类繁多，相对分子质量差异大，改性后产品的性能差异也较大。改性HEC扮演的角色更像是材料的“添加剂”。如何更好地利用这一“添加剂”进行功能多样化、差别化的医学研究，将是后续研究关注的焦点。