金属纳米结构增敏剂的研究进展

徐佳丽，陈玉凤，周燕倩，陈小炜

（1成都大学机械工程学院 四川 成都 610106）

（2内江师范学院化学化工学院 四川 内江 641100）

0 引言

双触发是指通过X射线、光热疗法（photothermal therapy，PTT）和光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）等方式，结合含有金属元素纳米结构的增敏剂靶向治疗。如，羰基锰包裹的纳米囊泡[1]、铋基纳米材料[2]、金纳米颗粒[3]等，这类金属纳米结构增敏剂用X射线或者近红外光（near infrared，NIR）激发时，辐射能量增强或光吸收的有效剂量增加，从而提高治疗效果。

诚然，研究员们在纳米增敏剂方面取得了不错的研究进展，但利用金属元素的高还原活性、高光热活性和更强光电效应，结合光子之间双触发的相关研究仍处于早期阶段。本文结合X射线和NIR双触发的多种金属纳米材料不同物理化学属性，研究利用金（Au）、铂（Pt）、铱（Ir）等贵金属，镥（Lu）等稀土金属，铋（Bi）和钼（Mo）等其他金属作为前驱体，合成纳米结构增敏剂以提高生物治疗功效。

1 双触发增敏剂工作机理

X射线是利用高能电离辐射细胞DNA引起细胞损伤，PTT是通过光热剂产生的热效应诱导细胞凋亡和组织破坏，PDT是通过光敏剂吸收特定波长的激光诱导氧分子产生单线态氧破坏癌细胞的结构和功能。贵金属、镧系金属及部分过渡金属等具有相对较高的原子序数的金属元素，可集中辐射电离能，从而增强放疗效应[4-6]。其在X射线的激发下，电子可以从金属原子的内壳层射出，从而对附近的组织造成有效损伤。同时，当射出光电子后，金属原子中会形成空位，其将被来自更高轨道的电子填充，金属原子低轨道上的电子就会发生重排从而产生多余的能量，能够在组织局部区域产生更高的电离效应，形成辐射能量局部沉积，电离辐射破坏肿瘤细胞[7-8]。结合NIR照射，产生光电效应，金属纳米结构增敏剂吸收光子，产生局部热量，通过光热治疗对癌细胞造成不可逆的热损伤，或者和细胞内氢原子或电子之间发生能量转移，产生大量活性氧，引发氧化应激反应产生细胞毒性[9-11]。由于材料（金属或非金属）在光照射下会发射光电子，因此可以确认光电效应。

2 不同金属元素增敏剂的设计与研发

2.1 贵金属纳米增敏剂

基于金（Au）、铂（Pt）、铱（Ir）等贵金属元素制备而成的纳米材料，因其高X射线吸收率及独特的化学、电子和光学性质而成为新型增敏剂。CHENG等[12]将亚硒酸盐和月桂酸混合装入金纳米笼的空腔中，利用金纳米笼在细胞内吞过程中作为载体和光热剂及亚硒酸盐对癌细胞的选择性，然后在NIR照射下熔化月桂酸，触发硒酸的快速释放，由联合治疗产生的活性氧引起的线粒体功能受损。与传统的单一治疗方法相比，协同治疗结合了一些放疗、PTT和PDT的优势，减少了副作用，提高了治疗效果。SUN等[13]制备了一种金纳米棒，金纳米结构有强近红外吸收和X射线衰减的能力，在近红外光和X射线照射下，金纳米棒诱导温度升高，产生活性氧，破坏DNA螺旋结构，导致细胞凋亡。李晓楠等[14]利用溶剂热法合成了一种铂铜纳米框架，为增加该框架的生物相容性，通过聚乙二醇修饰，然后在其表面连接叶酸达到靶向治疗的效果。在808 nm激光照射下，铂铜纳米框架的温度升高，超过50 ℃，高温烧死癌细胞，又因为铂粒子有高序数原子特性，可增强放疗效果，提高了治疗效果。DANESHVAR等[15]也报道了铂纳米颗粒在808 nm激光和X射线照射下的治疗方法，通过辐射含有铂纳米颗粒的细胞导致更多的活性氧产生，且产生更高的热量，使细胞在高温作用下发生蛋白质变性和细胞失活，显著改善了治疗效果。WANG等[16]构建了肿瘤细胞靶向和细胞核靶向双靶向的铱纳米晶体，经过整合修饰的纳米晶可以精确靶向癌细胞核，以广泛的光子吸附为特征，增强纳米药物在细胞积累量，强化DNA损伤率（图1）。贵金属化学性质稳定，具有高效的光热转换效率和催化功能，能够将吸收的光子能量辐射电子运动，最后以光热的形式释放，还可以通过电子转移的方式，使氧分子通过光化学反应产生活性氧实现对肿瘤的光动力治疗。

图1 非靶向Ir-P NCs和双靶向Ir-R/T NCs的细胞靶向和细胞核靶向过程

2.2 稀土金属纳米增敏剂

稀土掺杂的纳米颗粒可将NIR激发转化为可见光或紫外光，激活光敏剂，产生单线态氧来杀死癌细胞。LIU等[17]将含镥金属上转换纳米颗粒和含铋金属介孔材料的两部分异质结构合成了一种复合纳米杂化材料（UCNP@NBOF-FePc-PFA)，异质结材料有着复杂的空间结构，不仅有更高的光转化效率使电子空穴发生分离，在肿瘤微环境乏氧状态下生成活性氧，增强PDT的治疗效果。还具有较宽的吸收光谱，在NIR照射下，可以产生光热效应，另一方面还能负载更多的药物作用到肿瘤区域。该异质结构纳米杂化物首先采用溶剂热法合成含有铝金属上转换纳米颗粒（UCNP），然后通过共沉淀的方法，将含铋金属双基介孔纳米材料（NBOF）与UCNP结合，形成了介孔异质结构。该多功能治疗纳米平台用叶酸和聚乙二醇修饰后大小为50 nm，可以负载47%的光敏剂酞菁铁（FePc)，负载的FePc在近红外区域具有较强的吸收能力，可产生光热特性，在X射线光和730 nm激光照射下能产生大量活性氧（图2）。上述结果表明，双触发稀土掺杂的上转换异质结连接结构是一种独特的治疗方法，具有X射线衰减特性、光热效应及X射线和近红外双光触发活性氧生成能力，同时还具有窄发射带，较长的吸收光谱等独特的发光特性。可应用于活体生物成像和跟踪，它们可以被长波长光激发，发出短波长光，实现反辐射。

图2 UCNP@NBOF-FePc-PFA放射增敏剂用于肿瘤成像和双光触发协同治疗

2.3 其他金属纳米增敏剂

Maiti等[18]开发了一种装载玫瑰红（RB）与壳聚糖（chitosan，CS）和聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）功能化形成草莓形状的聚氧钼酸盐纳米团簇（POMo NCs）。在X射线照射下，POMo NCs可以将高能X射线转化为光，通过将高能X射线转化为光来刺激玫瑰红产生单线态氧（1O2）来增强PDT的功效。同时，POMo NCs也可以通过产生螺旋电子诱导DNA损伤来提高放疗效果，进一步提高治疗效率。钼酸盐纳米团簇不仅可以显著提高低剂量X射线直接引起DNA损伤，还可以将高能X射线转换为光来刺激光敏剂生成单线态氧从而增强PDT效率。根据这一特点，GAO等[19]报道了一种用溶剂热合成的棒状非均相Bi2S3-MoS2纳米颗粒（BMNPs）（图3）。二硫化钼具有良好的近红外光吸收能力，铋元素有较强的X射线增敏能力，两者功能相互整合具有热诱导性能和高效辐射产生活性氧的双作用，可促进肿瘤氧化和活性氧诱导的DNA损伤，实现X射线和NIR照射下的放射光热治疗以及双模成像。

图3 Bi2S3-MoS2非均匀纳米剂作为双放射增敏剂的成像引导协同治疗的合成示意图

3 结论

综上所述，高原子序数金属合成的纳米复合材料作为增敏剂，结合X射线和NIR联合治疗可以使含金属元素的复合纳米材料发挥其高还原活性、高光热活性和强光电效应。这类金属纳米颗粒既可以吸收更多的X射线，电离发射电子大量聚集能量，也可以容纳光敏剂药物的载体吸收转化近红外光线，应用于光热和光动力治疗。同时也具有高效定位靶向作用，使纳米药物能精确治疗病变组织。而值得注意的是，尽管金属纳米结构增敏剂的相关科学研究取得了良好的成就，但由于其制备条件要求高，材料稳定性难以把控。因此，还需要研究者们不断深入研究，优化纳米制剂的性质、制备方法与条件，增强金属纳米结构增敏剂的稳定性，发挥更强还原活性和光电效应，应用生物治疗和细胞成像中。