化痰活血方对冠状动脉慢血流炎症因子及临床疗效干预研究

林 超，熊尚全，唐 岩，李翠云，乔建峰，詹 萍，王 婷

(福建中医药大学附属人民医院，福建 福州 350004)

冠状动脉慢血流(CSF)是除器质性原因外，冠脉无显著病变而冠脉远端血流缓慢，在人群中有7%的检出率。临床可表现为胸闷、胸痛的症状，心电图提示心肌缺血，甚至出现急性心血管事件[1]，其发病机理尚未完全明确。CSF属于中医“胸痹心痛”范畴，前期我们观察到CSF以痰瘀互结证为主[2]。化痰活血方是我院熊尚全教授团队基于“痰瘀同源、痰瘀同治”理论创立的以化痰祛瘀为主要功效的中药复方。因此本研究使用化痰活血方治疗痰瘀互结型CSF患者，观察其对相关炎症因子、运动平板相关指标及中医疗效影响，为临床防治CSF提供一定依据。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 CSF诊断标准 采用校正的TIMI帧数(CTFC)对冠状动脉造影帧数分析评价冠状动脉血流速度。至少有1支冠脉主要血管的CTFC超过正常值2个标准差，同时冠脉狭窄病变程度<50%，即可诊断。

1.1.2 中医证型 参照《冠心病稳定型心绞痛中医诊疗指南》[3]、《冠心病痰瘀互结证宏观诊断标准研究》[4]中痰瘀互结证诊断标准：符合2条主要指标或3条次要指标，或累计赋分各≥6分者可诊断。

1.2 纳入标准

①符合上述中医及西医诊断标准；②年龄在18～80岁。

1.3 排除标准

①急性心肌梗死、冠状动脉夹层、冠状动脉异常扩张、冠状动脉瘤及CABG；②存在心肌病、瓣膜病、肝肾功能不全患者。

1.4 终止剔除标准

①受试者依从性较差或病情持续加重；②出现严重药物不良反应事件或并发症者；③受试者未按规定服药及按时复诊。

1.5 一般资料

纳入2019年8月-2020年7月在福建中医药大学附属人民医院心血管科住院患者88例。随机分为对照组和中药组，每组44例。研究过程中，对照组3例未按时复查指标，4例失访脱落，中药组5例中途停药，3例未按时复查指标，均予以剔除。最后纳入统计的有73例，对照组37例(男24例、女13例)，中药组36例(男23例、女13例)。临床试验方案已通过福建中医药大学附属人民医院伦理委员会审查。两组患者在年龄、性别、吸烟史、高血压史、糖尿病史、高脂血症病史等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 按照西药常规治疗，阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，国药准字：J20171021)100 mg，1次/d；阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字：H20051407)20 mg，1次/d，治疗观察8周。

2.1.2 中药组 在对照组基础上联合化痰活血方(瓜蒌15 g、桃仁6 g、红花6 g、怀牛膝15 g、川芎9 g、法半夏9 g、制陈皮9 g、薏苡仁15 g、牡丹皮9 g、赤芍9 g)，由医院煎药室每次药液熬至120 mL，每天2次，饭后1h温服，治疗观察8周。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 炎症因子测定 TNF-α、IL-6采用ELISA法测定，检测用日本BIORAO 550型酶标仪。

2.2.2 运动平板试验 按照标准Bruce方案进行极量运动试验，每位患者治疗前后检测：①运动起始至心绞痛发作时间；②起始运动至ST段压低1 mm所需时间；③ST段压低1 mm至恢复运动前状态时间。

2.2.3 中医证候积分标准 参照《证候类中药新药临床研究技术指导原则》[5]证候疗效判定积分法：主症及次症按照无、轻、中、重分别记0分、1分、2分、3分，舌象和脉象有则2分，无则0分。

2.3 统计学分析

3 结果

3.1 两组患者治疗前后炎症因子TNF-α和IL-6比较

表1显示，两组患者TNF-α、IL-6均较治疗前下降(P<0.05)，治疗后中药组比对照组下降明显(P<0.05)。

表1 两组患者治疗前后相关炎症因子比较

注：与本组治疗前相比，1)P<0.05；与对照组治疗后相比，2)P<0.05。

3.2 两组患者治疗前后运动平板试验指标比较

表2显示,治疗后运动起始至心绞痛发作时间较前延长，ST段压低1 mm时间较前延长，ST段恢复运动前状态时间缩短(P<0.05)，治疗后中药组明显优于对照组(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后运动平板试验指标比较 分)

注：与本组治疗前相比，1)P<0.05；与对照组治疗后相比，2)P<0.05。

3.3 两组患者治疗前后中医证候积分比较

表3显示，两组患者中医证候积分均较治疗前下降(P<0.05)，治疗后中药组比对照组下降明显(P<0.01)。

表3 两组患者治疗前后中医证候积分比较 分)

注：与本组治疗前相比，1)P<0.05；与对照组治疗后相比，2)P<0.05。

4 讨论

研究显示有多种危险因素可引起或加重CSF的发生，如吸烟、肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗等[6]，而这些危险因素往往也是冠心病、糖尿病发病的危险因素，尽管短期患者冠脉无显著狭窄，但长远来看，均会增加这些疾病的发生率。CSF发生的病理机制包括微血管结构和功能失调、炎症反应、血管内皮功能障碍、血细胞影响等[7-11]。本课题研究发现TNF-α和IL-6这2 种炎症因子较正常值升高，IL-6可促使中性粒细胞聚集，局部缺血缺氧状况加重，引起微循环障碍[12]，TNF-α可活化内皮细胞，进而促进炎症细胞聚集[13]，说明二者可以介导或参与CSF发生。

对于CSF的治疗，患者需戒烟限酒、控制体重、减少高热卡高脂食物摄取、适当运动锻炼，药物治疗有微血管扩张剂，如硝酸甘油、尼克地尔，在冠脉造影时，冠脉内注射可以即刻改善CSF症状，还有他汀类、血小板活化抑制剂、能量代谢调节药物等，但是仍然缺乏有循证医学证实的安全有效药物[14]。

我们前期在对210名CSF患者中医证型分布相关性研究中表明，CSF以痰瘀互结证多见。CSF好发于形体肥胖者，该类患者往往嗜食肥甘厚味，口唇色暗，脘腹胀满，大便黏滞，舌苔厚腻。因福建地处我国东南沿海，气候环境温暖湿润，“东南地土卑弱，湿热相火为病甚多”，加之当地饮食习惯偏嗜甜食海鲜，易化湿生痰，痰湿内阻血脉，日久化瘀，痰瘀相兼为病，相互胶着，影响血管内皮细胞功能，加之炎症介质和炎症因子影响，从病理因素角度，炎症因子均属于痰瘀范畴[15-16]，因而痰瘀互结是CSF的主要病机之一。

化痰活血方是依据中医“痰瘀同源”“痰瘀同治”理论，根据疾病性质以及地域特点，在瓜蒌薤白半夏汤、温胆汤基础上加用一些凉血活血药物。方中君以瓜蒌，能涤痰宽胸、消痞散结，桃仁、红花破血逐瘀、活血行滞；臣以川芎养血活血、调畅气机；法半夏、制陈皮理气健脾化痰，脾旺气行则痰瘀自灭；佐以牡丹皮、赤芍助臣药活血，缓和川芎、红花辛温药性，怀牛膝活血通经兼引药下行。纵观全方，祛痰不留邪，化湿而不燥，化瘀不伤正。本研究应用化痰活血方可以降低中医证候积分，明显改善中医证候，笔者认为，化痰活血方通过痰瘀双清，使得邪有出路，则血脉通畅，气血运行无阻，故胸闷痛、肢体困重、面唇紫黯、大便黏滞等症状可缓解或消失。

此外本研究显示，应用化痰活血方，运动平板试验指标中，运动至心绞痛出现时间延后，ST段压低1 mm时间延长，ST段恢复至运动前时间缩短，说明运动阈值提高，患者运动耐量改善更为明显，心肌储备和灌注提高。同时能够显著降低IL-6、TNF-α炎症因子水平，效果优于对照组。现代药理学研究表明[17-20]，瓜蒌有抗炎、抗血栓的作用，丹参能够通过抑制相关信号通路有效降低炎症因子的表达，川芎能降低炎性反应、保护血管内皮细胞以及调节血管舒缩功能。因此化痰活血方可能通过下调炎症因子水平，改善内皮功能和微循环障碍，从而治疗CSF。

本研究初步表明化痰活血方可以降低痰瘀互结型CSF相关炎症因子，明显改善运动平板相关指标以及中医证候。今后将增加样本量做进一步观察，同时从细胞分子水平探讨其作用机制。